2型糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李琳 高海波 蘇曉清

[摘要] 糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DPN）是2型糖尿病患者最為常見的慢性并發(fā)癥之一，是多種因素綜合作用的結(jié)果。糖類、脂類代謝異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)、雪旺細(xì)胞的損傷等均參與其中。該文就與DPN發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號通路（JAK-STAT信號通路、ATF6信號通路）、雪旺細(xì)胞病變、自噬的表達(dá)、基因多態(tài)性在DPN發(fā)病中所起的作用進(jìn)行概述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病神經(jīng)病變;信號通路;自噬;基因多態(tài)性

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）08（a）-0196-03

[Abstract] Diabetic neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications in patients with type 2 diabetes， which is the result of a combination of factors. Abnormal glucose metabolism， lipid metabolism， oxidative stress， chronic inflammation， and Schwann cell damage are all involved. This article summarizes the roles of signaling pathways related to the pathogenesis of DPN （JAK-STAT signaling pathway， ATF6 signaling pathway）， Schwann cell disease， autophagy expression， and gene polymorphism in the pathogenesis of DPN.

[Key words] Diabetic neuropathy; Signaling pathway; Autophagy; Gene polymorphism

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，常伴有復(fù)雜的代謝綜合征，近年來我國糖尿病患病率呈現(xiàn)出迅猛增長的趨勢。糖尿病神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，而周圍神經(jīng)病變又是造成糖尿病患者下肢、足部難治性潰瘍、壞疽及截肢的主要原因。周圍神經(jīng)病變的簡單定義是，在排除其他原因后，糖尿病患者出現(xiàn)由肢體遠(yuǎn)端逐漸向近端發(fā)展的麻木、瘙癢或蟻爬感等，可有痛覺過敏、手套感、襪子感亦或感覺減退、甚至缺失[1]。

DPN是多種因素綜合的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不明確，目前針對DPN的治療僅限于對短期內(nèi)癥狀的緩解，臨床效果上也不容樂觀，因此，更好地理解DPN的機(jī)制可以為其早期診斷和治療，防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生提供依據(jù)。該文針對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，進(jìn)行了簡要的研究和探討。

1 信號通路對DPN發(fā)病的調(diào)控

1.1? JAK-STAT信號通路對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

JAK是一類非受體蛋白酪氨酸激酶，作為一系列細(xì)胞因子受體（白細(xì)胞介素受體、生長激素受體等）的催化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，對于維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及其重要[2]。在長期慢性高糖毒性作用下，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失去平衡，過激的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生過多的活性氧物質(zhì)，繼而引發(fā)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，從而打破機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，JAK-STAT信號也隨之激活。研究表明，在糖尿病小鼠的背根神經(jīng)節(jié)中檢測到IL-6的高表達(dá)，而IL-6可以結(jié)合并誘導(dǎo)多重受體復(fù)合物二聚化，然后在細(xì)胞膜中激活JAK，誘導(dǎo)相關(guān)神經(jīng)保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[3]。糖尿病神經(jīng)病變與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，而JAK-STAT信號通路的抗氧化應(yīng)激作用，為DPN的治療提供了新的思路。

1.2? 激活轉(zhuǎn)錄因子6信號通路與DPN

激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白，最主要的作用是將與壓力相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。研究發(fā)現(xiàn)ATF6在小鼠嗅覺感覺神經(jīng)元的發(fā)育過程中有低水平的表達(dá)，而在大鼠小腦髓鞘的發(fā)育過程中，ATF6在少突膠質(zhì)細(xì)胞中激活，因此考慮ATF6在神經(jīng)胚胎發(fā)生和髓鞘發(fā)生中發(fā)揮作用，并且在胚胎發(fā)育和出生后早期的表達(dá)便達(dá)到高峰[4]。在DPN發(fā)展過程中，ATF6信號通路對維持神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要作用。ATF6可下調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）活性和上調(diào)胰島素誘導(dǎo)的ERK活性直至抵消這一負(fù)過程，意味著ATF6可能是一個增加胰島素敏感性的潛在方法。

2? 雪旺細(xì)胞在DPN的作用

雪旺細(xì)胞是外周神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞，包括髓鞘和無髓鞘雪旺細(xì)胞兩大類，一起包裹著周圍神經(jīng)的軸突，在周圍神經(jīng)的產(chǎn)生、功能及維持中起著至關(guān)重要的作用。研究表明在長期高血糖的狀態(tài)下，雪旺細(xì)胞的代謝受到干擾，導(dǎo)致神經(jīng)毒性中間產(chǎn)物的積累和神經(jīng)支持因子的產(chǎn)生減少，神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)隨之破壞，繼而促進(jìn)軸突變性，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和疼痛[5]。

2.1? 雪旺細(xì)胞中多元醇途徑增加

在生理狀態(tài)下，人體內(nèi)絕大部分葡萄糖通過有氧氧化和糖酵解途徑代謝。體內(nèi)長期高血糖可激活葡萄糖的旁路代謝--多元醇通路。通路激活后直接導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇、果糖增多，而神經(jīng)組織并不能利用果糖，為了使內(nèi)環(huán)境能夠維持穩(wěn)定，肌醇、?；撬岬壬窠?jīng)保護(hù)因子被排出胞外。目前，醛糖還原酶抑制劑（主要作用于雪旺細(xì)胞），代表藥物依帕司他已批準(zhǔn)用于糖尿病神經(jīng)病變患者的治療，并獲得了一定功效[6]。因此，高糖誘導(dǎo)的雪旺細(xì)胞中多元醇途徑的增加可能是DPN主要的致病機(jī)制之一。

2.2? 生長因子的減少

生長因子是調(diào)節(jié)生物正常生長及代謝所需的多肽類物質(zhì)，能夠作用于特定的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、組織的分化以及基質(zhì)的合成。雪旺細(xì)胞能夠分泌多種生長因子，促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育，維持神經(jīng)細(xì)胞的正常新陳代謝。同時雪旺細(xì)胞能表達(dá)多種神經(jīng)細(xì)胞粘附因子、周圍髓鞘蛋白等，引導(dǎo)神經(jīng)軸突的再生和促進(jìn)再生神經(jīng)功能恢復(fù)。長期高糖刺激，致使雪旺細(xì)胞損傷，其分泌的生長因子也隨之減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)破壞和傳導(dǎo)速度異常、軸突再生受限，促使DPN的發(fā)展。

3? 糖尿病神經(jīng)病變中自噬的表達(dá)

自噬是將衰老或受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)固定在自噬體中，以循環(huán)利用其產(chǎn)物，變廢為寶的一種細(xì)胞代謝過程。根據(jù)細(xì)胞和環(huán)境的不同，自噬可以保護(hù)細(xì)胞或促進(jìn)細(xì)胞死亡。近年來發(fā)現(xiàn)，自噬在糖尿病病程中，發(fā)揮了重要作用。目前大部分的研究傾向于高血糖環(huán)境會降低細(xì)胞或者組織的自噬水平，從而引發(fā)神經(jīng)組織的病理性改變。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠脊髓背根神經(jīng)元中自噬明顯增多，經(jīng)過DPN患者血清體外培養(yǎng)的人神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞也可出現(xiàn)自噬現(xiàn)象[7]。然而，劉曉星[8]研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境干預(yù)雪旺細(xì)胞72 h后可引起LC3、Beclin1表達(dá)增加，證實(shí)了在細(xì)胞凋亡的同時，細(xì)胞自噬活動的過度激活也伴隨而來。目前DPN所致神經(jīng)細(xì)胞自噬的增多或者減少的平衡點(diǎn)尚不明確，可能與病程的長短相關(guān)，但以上研究均提示自噬可能參與DPN的病理機(jī)制。

4? 基因多態(tài)性與DPN

眾所周知糖尿病與遺傳因素高度相關(guān)，特別是2型糖尿病，一級親屬中患有糖尿病的人群，其患病率是沒有糖尿病家族史人群的3.5倍。載脂蛋白E（ApoE）是以一種富含精氨酸的蛋白質(zhì)，主要功能為運(yùn)輸、介導(dǎo)某些脂蛋白與相應(yīng)受體結(jié)合，從而參與脂質(zhì)代謝。ApoE具有基因多態(tài)性，即E2、E3 和E4，構(gòu)成6種不同的基因表型，3個等位基因分別編碼對應(yīng)3種蛋白ApoE2、ApoE3、ApoE4[9]。ApoE對病理狀態(tài)下的神經(jīng)元死亡至關(guān)重要。尤其是ApoE4，使神經(jīng)元更容易變性。荊相瑜等[10]研究發(fā)現(xiàn)IL-4內(nèi)含子3基因位點(diǎn)在DPN患者與正常健康人群中也存在差異，并考慮P2P2基因及P2等位基因是DPN的影響因素和發(fā)病的易感基因。

綜上所述，在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展過程中，JAK-STAT信號參與維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。超氧化物的堆積以及IL-6可以使JAK-STAT信號激活，從而緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷。ATF6能夠介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制胰島素基因轉(zhuǎn)入，增加機(jī)體胰島素敏感性。雪旺細(xì)胞可以分泌多少神經(jīng)保護(hù)因子，多元醇代謝激活致使神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)打破，加重神經(jīng)損傷。高糖環(huán)境可以促使神經(jīng)細(xì)胞自噬發(fā)生變化，但具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，DPN患者的基因表型和正常人相比有差異，攜帶ApoE4基因型以及IL-4內(nèi)含子3 P2P2基因及P2等位基因更容易導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。雖然對糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制的了解在過去的十多年中有了很大的進(jìn)步，但仍然只是冰山一角，目前的治療藥物也比較局限，全方位地了解DPN的發(fā)病機(jī)制面臨很大的挑戰(zhàn)。

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（收稿日期：2020-05-26）