正常與宮內(nèi)生長受限胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)前超聲監(jiān)測

石 莉，符小艷，王 麗，彭 軟

（1.海南省人民醫(yī)院//海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院超聲科，海南?？?570311；2.中山大學附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學科，廣東廣州 510080）

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）其圍生期死亡率和發(fā)病率較高，是引起新生兒死亡的最主要原因之一［1］。FGR 胎兒即使出生后存活，亦會出現(xiàn)多種胎源性疾病，其中最嚴重的是神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。對FGR 病例進行神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙風險評估、定期監(jiān)測其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況是改善預后的重要措施。目前評估FGR 神經(jīng)系統(tǒng)改變的主要方式是行三維磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和功能性MRI 檢查，費用昂貴且可重復性低。此外，這些方式主要集中于出生后進行評估，此時已錯過干預最佳時機。目前已有研究［2］報道應用經(jīng)陰道三維超聲顯示大腦外側(cè)裂的角度在妊娠25 周時和參考線平行，頂枕溝和距狀溝的深度與孕周呈正相關(guān)［3］。本研究擬采用產(chǎn)前超聲監(jiān)測正常胎兒大腦表面溝回隨孕周變化的規(guī)律且與FGR 胎兒進行對比分析，以期對分析FGR 神經(jīng)系統(tǒng)改變提供精準的參考信息。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年6 月1 日至2018 年12 月31 日在我院行產(chǎn)前超聲檢查的病例。病例納入孕周：20～32+6周。病例納入標準：單胎妊娠（正常及FGR 胎兒）、簽署知情同意書；FGR 的診斷標準是胎兒估計體質(zhì)量低于同孕周的第10 百分位數(shù)。胎兒體質(zhì)量按照雙頂徑（biparietal diameter，BPD）、頭圍（head circumference，HC）、腹圍（abdomen circum?ference，AC）和股骨長徑（femur length，F(xiàn)L）的測量值并依據(jù)Hadlock 算式（Hadlock-4）估算，其計算算式［4］為：Log10 weight=1.359 6-0.0038 6 AC×FL+0.006 4 HC+0.000 61 BPD×AC+0.042 4 AC +0.174 FL。病例排除標準：合并胎兒畸形、孕婦合并癥、病例失訪。本研究獲得本機構(gòu)的倫理委員會審批，所有納入研究者均簽署知情同意書。

1.2 超聲儀器及檢查方法

1.2.1 超聲儀器 Voluson E6、Voluson E8、Volu?son E10 三維彩色多普勒超聲診斷儀（GE，Kretz?technik，Austria）；經(jīng)腹三維超聲容積探頭（4～8 MHz）；經(jīng)陰道三維超聲容積探頭（7～10 MHz）。

1.2.2 檢查方法 所有病例均經(jīng)早孕期超聲檢查確定孕周，且在中孕期行結(jié)構(gòu)篩查排除胎兒畸形，中孕期超聲篩查依據(jù)國際婦產(chǎn)超聲協(xié)會中孕期超聲檢查指南進行［3］。首先進行二維超聲掃查，觀察胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)、進行生物學測量、測量羊水最大深度并估計胎兒體質(zhì)量。然后采用經(jīng)腹部超聲觀察胎兒顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，結(jié)合經(jīng)陰道二維超聲進行掃查，之后則獲取經(jīng)腹部或經(jīng)陰道胎兒頭顱的三維超聲容積數(shù)據(jù)并存儲以供離線分析。初始切面采用頭顱橫切面和冠狀切面，且每例患者儲存至少2 個容積數(shù)據(jù)，采集角度50°～70°，角度依據(jù)不同孕周而變化。

1.2.3 測量方法 本研究中顱內(nèi)各超聲指標的測量方法依據(jù)Alonso 等［4］提出的方法進行，詳細描述如下。

大腦外側(cè)裂的深度采用胎兒頭顱經(jīng)側(cè)腦室切面進行測量，在此切面需顯示透明隔腔及側(cè)腦室體部及其內(nèi)的脈絡膜叢。測量大腦外側(cè)裂中點與同側(cè)顱骨內(nèi)緣的距離，測量時注意將測量標尺置于大腦外側(cè)裂外緣中點處和顱骨內(nèi)緣處（圖1）。

大腦外側(cè)裂測量完畢后，探頭繼續(xù)向胎兒頭部移動，至可清晰顯示頂枕溝為止。在此切面頂枕溝呈三角形且其頂端遠離腦中線，然后測量頂枕溝頂端與腦中線的距離，測量時將測量標尺置于頂枕溝的頂端和同側(cè)腦中線處，需注意測量線應垂直于腦中線（圖2）。

獲取測量距狀溝深度的切面時則首先獲得測量小腦橫徑的切面，在此切面顯示透明隔腔、側(cè)腦室前角、丘腦、小腦和后顱窩池，然后將探頭旋轉(zhuǎn)90°即可獲得經(jīng)小腦的冠狀切面可清晰顯示距狀溝即可。測量距狀溝頂端與小腦幕的距離，測量時將標尺置于距狀溝頂端和同側(cè)小腦幕處（圖3）。

所有測量由同一檢查者進行。測量時將圖像放大至整個屏幕的2/3，可清晰顯示顱骨及顱內(nèi)結(jié)構(gòu)。測量3 次并取3 次測量值的平均值進行記錄。

圖1 大腦外側(cè)裂深度測量方法的圖示Fig.1 Diagram of measurement of the depth of sylvian fissure in fetus

圖2 頂枕溝深度測量方法的圖示Fig.2 Diagram of measurement of the depth of parietooccipital sulcus in fetus

圖3 距狀溝深度測量方法的圖示Fig.3 Diagram of measurement of the depth of calcarine sulcus in fetus

1.3 病例追蹤及隨訪

對所有入組病例進行追蹤隨訪。新生兒隨訪內(nèi)容：出生體質(zhì)量、分娩方式、新生兒Apgar 評分、住院時間等。隨訪嬰幼兒一般發(fā)育及語言、行動狀況，采用Bayley-Ⅲ（Bayley Scales of Infant Devel?opment，version Ⅲ）評估其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況［5-6］。隨訪方式為電話隨訪，必要時請病例返院復查，隨訪者不知其產(chǎn)前具體情況。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩包括腦癱、雙眼失明、雙側(cè)耳聾或運動/認知/語言評分＜70 分。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS19.0 統(tǒng)計分析軟件進行分析。描述不同孕周大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝深度的均數(shù)、第5 百分位數(shù)及第95 百分位數(shù)。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，即M（P25～P75）。應用線性回歸分析，選取擬合度較高的數(shù)學模型，計算殘差，寫出回歸方程，分析擬合效果。正常組和FGR 組間大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝深度的比較采用兩獨立樣本比較的Wilcoxon 秩和檢驗。P<0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間，正常胎兒組共納入病例386 例，F(xiàn)GR 胎兒組64 例。正常組孕婦年齡中位數(shù)31（28～35）歲；胎兒孕周中位數(shù)25（22～29）周。正常胎兒不同孕周病例數(shù)分布如下：31例（20～20+6周），35 例（21～21+6周），40 例（22～22+6周），33 例（23～23+6周），27 例（24～24+6周），25 例（25～25+6周），28例（26～26+6周），25 例（27～27+6周），33 例（28～28+6周），29 例（29～29+6周），30 例（30～30+6周），26 例（31～31+6周），24 例（32～32+6周）。

FGR 組孕婦年齡中位數(shù)36（31～40）歲；胎兒孕周中位數(shù)28（26～30）周。FGR 組不同孕周病例數(shù)分布如下：1 例（21～21+6周），2 例（22～22+6周），4例（23～23+6周），5 例（24～24+6周），4 例（25～25+6周），5 例（26～26+6周），5 例（27～27+6周），7 例（28～28+6周），9 例（29～29+6周），7 例（30～30+6周），8 例（31～31+6周），7 例（32～32+6周）。

2.2 正常組胎兒顱內(nèi)指標測量結(jié)果和出生結(jié)局分析

表1 詳細列出了不同孕周大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝深度的均數(shù)、第5 百分位數(shù)及第95 百分位數(shù)。胎兒大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝在不同孕周的超聲特征詳見圖4。所測量的大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝的深度與孕周呈正相關(guān)，且一次方程擬合度最高。大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝的深度與孕周間關(guān)系的線性回歸方程分別如下：大腦外側(cè)裂的深度=-3.506+0.493×孕周（R2=0.569，F(xiàn)=187.2，P=0.001）；頂枕溝的深度=-12.286+0.749×孕周（R2=0.764，F(xiàn)=444.2，P< 0.001）；距狀溝的深度=-9.917+0.608×孕周（R2=0.730，F(xiàn)=316.4，P<0.001）。

正常組胎兒出生體質(zhì)量中位數(shù)3 320（2 560～4 410）g；剖宮產(chǎn)102 例，陰道分娩284 例；分娩孕周中位數(shù)38（35～40）周。新生兒Apgar 評分情況：1 min＜7 分11 例，5 min＜7 分4 例，10 min＜7分4 例。隨訪時間中位數(shù)17 個月（9～15 個月）。出生后對所有胎兒采用Bayley-Ⅲ進行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，1 例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩（0.26%，1/386）。

圖4 胎兒大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝在不同孕周的超聲特征圖像Fig.4 The characteristics of sylvian fissure，parietooccipital sulcus and calcarine sulcus in different gestational weeks

表1 不同孕周大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝深度的均數(shù)、第5 百分位數(shù)及第95 百分位數(shù)Table 1 The mead，5th percent and 95 th percent of the depth of sylvian fissure，parietooccipital sulcus and calcarine sulcus in different gestational weeks

表2 FGR 組和正常胎兒組大腦外側(cè)裂、頂枕溝和距狀溝深度的比較Table 2 Comparisons of the depth of sylvian fissure，parietooccipital sulcus and calcarine sulcus between normal fetus group and FGR group M（P25～P75）

2.3 FGR 組胎兒顱內(nèi)指標測量結(jié)果及與正常胎兒組的比較

FGR 組和正常組進行比較時，首先在正常組中隨機選擇與FGR 組孕周匹配的病例，然后再進行比較。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，與正常胎兒組相比，F(xiàn)GR 組胎兒其大腦外側(cè)裂、頂枕溝及距狀溝的深度相比，其差異均具有統(tǒng)計學意義（P值分別是＜0.001，=0.005 和＜0.001，表2）。

2.4 FGR 組胎兒出生后的隨訪結(jié)果

FGR 組共64 例，其中63 例新生兒出生后存活，1 例新生兒出生后死亡。所有FGR 胎兒出生體質(zhì)量中位數(shù)2 150 g，出生體質(zhì)量范圍1 610～2 480 g；剖宮產(chǎn)60 例，陰道分娩4 例；分娩孕周中位數(shù)35（33～37）周。新生兒Apgar評分情況：1 min＜7 分11 例，5 min＜7 分9 例，10 min＜7 分9 例。6 例新生兒出生后住院時間＞15 d。隨訪時間中位數(shù)18（10～22）個月。出生后對所有FGR 胎兒采用Bayley-Ⅲ進行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩病例占6.35%（4/63），與正常胎兒組相比，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.002，F(xiàn)isher 確切概率法）。

3 討論

胎兒生長受限（FGR）又稱宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth restriction）是指因胎盤功能損害以致胎兒生長和發(fā)育未達到其潛能［7］。FGR 整個兒童期（從出生至12 歲）在不同領(lǐng)域內(nèi)神經(jīng)功能受損的風險均明顯增加［8］，嚴重的、早期發(fā)生的或伴有臍動脈血流頻譜異常的FGR 胎兒出生后其新生兒期及嬰幼兒期預后相對更差。FGR 出生后不僅在嬰幼兒期伴有認知、運動及語言遲緩，在學齡期仍會出現(xiàn)認知功能受損。FGR 伴有大腦中動脈-臍動脈PI 比值異常的兒童在其6～8 歲時認知功能和學業(yè)成績較正常組降低［9］。FGR 兒童在9 歲時其IQ 評分較低且神經(jīng)心理障礙的發(fā)生率更高，神經(jīng)心理障礙主要包括語言、創(chuàng)造力和執(zhí)行力障礙［10-11］，提示可能伴有額葉功能和短期記憶異常。三維MRI 的應用研究顯示FGR 嬰幼兒其大腦半球容積縮小近10%且灰質(zhì)比白質(zhì)減少更明顯［12］，更細致化地分析研究顯示FGR 嬰幼兒丘腦和基底神經(jīng)節(jié)體積縮小，但是小腦體積卻并無明顯改變［13］。

三維超聲可以利用快速采集數(shù)個三維容積來完成整個檢查，故可以取代繁瑣的二維超聲圖像采集過程，僅僅通過少數(shù)幾個包含無數(shù)切面的三維容積重建來代替整個二維超聲檢查過程。經(jīng)陰道神經(jīng)學超聲檢查可避免孕婦腹壁脂肪的影響，獲得更清晰、質(zhì)量更高的容積數(shù)據(jù)，故可提高后續(xù)分析的精準程度。應用經(jīng)陰道三維超聲顯示大腦外側(cè)裂的角度在妊娠25 周時和參考線平行［1］；頂枕溝和距狀溝與腦中線的距離與孕周呈正相關(guān)［14］。本研究的結(jié)果顯示大腦外側(cè)裂與顱骨內(nèi)緣的距離、頂枕溝及距狀溝與腦中線距離與孕周呈正相關(guān)，提示在孕期大腦表面溝回處于動態(tài)發(fā)展中。產(chǎn)前超聲觀察大腦溝回需結(jié)合孕周進行評估，尤其是距狀溝，在22 周前其距離腦中線距離較小，需仔細觀察。

應用MRI 分析FGR 大腦改變的研究顯示FGR胎兒大腦發(fā)育與正常胎兒存在差異［15］。Sanz-Cor?tes 等［16］研究顯示晚期發(fā)生的FGR 胎兒其胼胝體的各個部分，包括嘴部、膝部、體部、壓部等較正常組有改變，而反映皮質(zhì)發(fā)育的大腦外側(cè)裂、距狀溝、頂枕裂等并無明顯改變。但是本研究的結(jié)果顯示，與正常胎兒相比，F(xiàn)GR 組胎兒其大腦外側(cè)裂與顱骨內(nèi)緣的距離、頂枕溝及距狀溝與腦中線距離的差異均具有統(tǒng)計學意義。FGR 出生后其嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩的比例較正常組高，因此，建議FGR 胎兒出生后可盡早開始康復干預。

綜上所述，本研究顯示大腦外側(cè)裂與顱骨內(nèi)緣的距離、頂枕溝及距狀溝與腦中線的距離隨孕周而發(fā)生變化。FGR 胎兒其大腦實質(zhì)產(chǎn)前發(fā)育較正常胎兒遲緩，因此出生后需盡早進行干預及康復治療。