卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿病患者的療效及體脂、代謝狀態(tài)的影響

夏曉英 李 樞 孫詩博 楊 旸

（惠州市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科、標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，廣東 惠州 516001）

近20年來，我國的糖尿病發(fā)病率呈井噴式增長，其中，超重肥胖是糖尿病發(fā)病的重要危險因素。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）是近年我國新上市的一類新型口服降糖藥物，該藥通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿中排泄增加，從而降低血糖[1]。該藥創(chuàng)新的排糖機(jī)制能額外消耗能量，有研究顯示其降糖同時能降低體質(zhì)量、體脂并改善代謝[2]。卡格列凈為SGLT-2i的一種，本研究應(yīng)用卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者進(jìn)行治療，探討其對該類患者的療效及對體脂、代謝等的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2018年10月至2019年12月在我院門診就診的57例初診超重或肥胖T2DM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2；糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）7.0%～10%；全部患者均符合世界衛(wèi)生組織（1999年）糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)；均獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎功能不全者，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2.5倍正常值上限，腎小球濾過率＜45 mL/（min·1.73 m2）；病理性肥胖者；存在急慢性泌尿生殖系感染、無癥狀性菌尿、有癥狀的泌尿系結(jié)石者；孕婦、哺乳期、有妊娠計劃的婦女；合并嚴(yán)重精神疾病，無法配合治療者；過敏體質(zhì)者；近3個月曾有應(yīng)用減肥藥物或接受過減肥者。最終共63例受試者符合入選條件，其中2例患者因失訪或不配合治療被剔除，3例患者因中途更改降糖方案被剔除，1例患者因尿路感染中途退出，共57例患者完成臨床觀察。

1.2 方法 符合入選條件的患者均由我院內(nèi)分泌?？谱o(hù)士進(jìn)行生活方式指導(dǎo)，并培訓(xùn)患者使用血糖儀進(jìn)行日常血糖監(jiān)測，同時培訓(xùn)患者識別、處理并記錄低血糖等不良事件。培訓(xùn)結(jié)束后，開始為期12周的臨床觀察。給予患者卡格列凈100 mg，每日1次（早餐前服用）（生產(chǎn)企業(yè)：Janssen Ortho，LLC，每片100 mg，進(jìn)口藥品注冊證號：H20170375），二甲雙胍500～2000 mg，每日1次、每日2次或每日3次視劑量而定（餐前服用）（生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司，每片500 mg，國藥準(zhǔn)字H20023370）?；颊呙?周行1次完整7點血糖監(jiān)測，即三餐前、三餐后2 h、10 pm。臨床觀察期間維持原調(diào)脂、降壓、降尿酸方案。

1.3 檢測指標(biāo) 檢測治療前后HbA1c、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 hour post-meal blood sugar，2hPG）、BMI、體脂率（body fat percentage，BFP）、內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VF）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholestero，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）的變化。計算治療前后穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）的變化，通過收集記錄不良事件、低血糖事件的發(fā)生情況，評估治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料（BMI、BFP、VF、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SBP、DBP）以（）表示，治療前后變化采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料（不良事件個數(shù)、HbA1c＜7%的患者個數(shù)、身體形態(tài)改變的患者個數(shù)）以構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計描述。

2 結(jié)果

2.1 治療12周后，HbA1c、FPG、2hPG均較基線水平下降，F(xiàn)INS較治療前提高，HOMA-IR治療前下降，HOMA-β較治療前提升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表1。治療12周后HbA1c＜7%的比例為59.65%（34/57）。

2.2 治療12周后，BMI、BFP、VF均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。其中49例患者BMI減輕，BFP、VF減少，占比為85.96%，5例BMI、BFP、VF無明顯變化，占比為8.77%，3例BMI、BFP、VF增加，占比為5.26%。

2.3 治療12周后，SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、UA均較治療前下降，HDL-C較治療前提升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

2.4 治療安全性評價 治療過程中低血糖事件發(fā)生率為5.3%（3/57），與進(jìn)餐不及時有關(guān)，無嚴(yán)重低血糖事件；1例女性患者泌尿系感染中途退出研究，感染率2%（1/57）；無體位性低血壓和酮癥酸中毒事件發(fā)生。

表1 治療前后HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的變化（）

表1 治療前后HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的變化（）

表2 治療前后BMI、體脂肪、內(nèi)臟脂肪面積的變化（）

表2 治療前后BMI、體脂肪、內(nèi)臟脂肪面積的變化（）

表3 治療前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的變化（）

表3 治療前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的變化（）

3 討論

肥胖是發(fā)生糖尿病的獨立危險因素，肥胖引起的低度炎性反應(yīng)與胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[3]。大部分2型糖尿病患者都存在超重或肥胖，尋求一種有效降糖同時兼顧體質(zhì)量控制、胰島功能保護(hù)與胰島素抵抗改善的方案是臨床所需的。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）是近年新上市的一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥，它通過腎臟的排糖作用起降糖效果，因不促進(jìn)胰島素分泌，故低血糖發(fā)生率低，臨床資料顯示它兼有降低血壓、減輕體質(zhì)量、改善代謝的作用[4-6]。相關(guān)研究[7]顯示：卡格列凈聯(lián)合胰島素治療肥胖或超重2型糖尿病患者，能有效降糖，提高血糖達(dá)標(biāo)率，同時降低患者BMI和胰島素用量。目前已有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，卡格列凈在降糖的同時能降低糖尿病患者心血管死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，具有心臟保護(hù)作用[8]?？ǜ窳袃舻哪I臟結(jié)局研究也證實，卡格列凈能減少尿蛋白、降低肌酐倍增，對腎臟有保護(hù)作用[9]。Meta分析顯示，SGLT-2i與二甲雙胍治療均能明顯降低HbA1c，并能 降低體質(zhì)量，二者總體安全性良好，低血糖風(fēng)險及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低[10]。本研究應(yīng)用卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行治療，旨在探討適合需體質(zhì)量控制的初診人群的更優(yōu)治療方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周的治療，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍的治療方案能有效控制血糖，且低血糖風(fēng)險及其他不良反應(yīng)風(fēng)險低；該方案同時有降低血壓、TC、LDL-C、UA并提高HDL-C膽固醇的效應(yīng)，能改善代謝綜合征的其他組分，有利于遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險的控制；該方案在降糖同時降低患者BMI及體脂率、內(nèi)臟脂肪面積，有利于患者的體質(zhì)量控制，同時能降低HOMA-IR，改善胰島功能，這與血糖改善、高糖毒性解除以及卡格列凈不促進(jìn)胰島素分泌，每日使患者丟失90 g葡萄糖，減少能量物質(zhì)的利用，在一定程度上模擬了能量限制的效應(yīng)有關(guān)[11]。SGLT-2i的主要安全性問題之一是泌尿生殖系統(tǒng)感染，但其多為可控性感染，嚴(yán)重感染罕見，有資料顯示，卡格列凈的泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率為4.9%～8.3%[2]，本研究觀察到1例患者泌尿系統(tǒng)感染，經(jīng)短期抗生素治療后感染治愈。

本研究顯示，卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍的治療方案對超重或肥胖的初診2型糖尿病患者的降糖療效確切，在減輕體質(zhì)量及改善代謝、改善胰島功能方面存在一定優(yōu)勢，可作為優(yōu)選方案。因本研究樣本量不大，隨訪周期較短，因此關(guān)于該方案的長期療效及獲益還需更進(jìn)一步的研究去證實。