腦側(cè)支循環(huán)途徑中醫(yī)藥防治缺血性腦卒中的研究進(jìn)展*

王 英 黃年平

在我國(guó)成年人致死、致殘疾病中，腦卒中居于首位，其發(fā)病率、患病率均呈上升趨勢(shì)，并具有疾病負(fù)擔(dān)重、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高等特點(diǎn)，其中在腦卒中整體上升的趨勢(shì)下，相較于出血性腦卒中發(fā)病率的下降趨勢(shì)，缺血性腦卒中(CIS)群體占據(jù)越來越大的比重[1]。

CIS因其發(fā)病急，“如矢石之中的，若暴風(fēng)之疾速”，中醫(yī)學(xué)古有對(duì)其記載，謂之“中風(fēng)”。為內(nèi)外合邪致病，素有正氣虧虛或內(nèi)傷積損，外有飲酒飽食、情志、勞逸、虛邪賊風(fēng)等誘因，病機(jī)主要為陰陽失調(diào)、氣血逆亂。病理因素風(fēng)、火、痰、氣、瘀既可單獨(dú)致病，又可多因素合而致病。總不離氣虛血瘀。沈自尹院士對(duì)此也認(rèn)為身體虛弱導(dǎo)致痰瘀等實(shí)邪內(nèi)阻，因虛致實(shí)，從而導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生[2]。治療上強(qiáng)調(diào)在分期基礎(chǔ)上辨證分型論治，可采用方藥內(nèi)服，針灸、推拿、熏洗外治等。通過古籍記載、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床觀察、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、作用機(jī)制等多方面研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)CIS的防治發(fā)揮作用，目前臨床上CIS防治的常用中醫(yī)手段有藥物治療(包括湯劑、顆粒劑、中成藥、中藥注射液等)、中醫(yī)綜合理療(包括針灸、拔罐、穴位貼敷等)等。自2002年起，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì)先后制定了多個(gè)版本的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)及診治指南，這些標(biāo)準(zhǔn)、指南的制定表明并顯示了中醫(yī)藥在腦卒中臨床防治工作的有效開展及不斷發(fā)展[3]。

本文基于此背景，就通過腦側(cè)支循環(huán)途徑中醫(yī)藥防治CIS作以下綜述。

1 腦側(cè)支循環(huán)

1.1 CIS患者腦側(cè)支循環(huán)背景CIS為卒中的一種，是由于各種高危致病因素脂質(zhì)代謝異常、促凝血機(jī)制異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管內(nèi)皮損傷、理化因素、遺傳等使腦血栓形成或外源栓子性腦梗死(心源性栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落、動(dòng)脈炎性因子、脂肪栓、氣栓等)，引起局部腦組織缺血、缺氧，供氧不足，腦組織急性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損[4]。腦血管出現(xiàn)狹窄或閉塞后，相應(yīng)供血區(qū)域迅速出現(xiàn)一個(gè)壞死區(qū)，及以其為中心的缺血半暗帶。該區(qū)域梗死后血流恢復(fù)時(shí)間及側(cè)支循環(huán)開放狀態(tài)是其中大部分存活神經(jīng)元能否被挽救的關(guān)鍵。若梗死區(qū)血流能在短時(shí)間內(nèi)得到恢復(fù)，缺血半暗帶內(nèi)存活神經(jīng)元功能可逆，相應(yīng)功能缺損可得到改善。梗死區(qū)血液在一定時(shí)限內(nèi)恢復(fù)越快，預(yù)后越好，若不能迅速恢復(fù)血流，缺血程度隨梗死時(shí)間延長(zhǎng)不斷加重，半暗帶內(nèi)神經(jīng)元失活，病情越重，預(yù)后越差。因此，對(duì)于急性腦梗死(ACI)患者盡早通過側(cè)支循環(huán)恢復(fù)缺血半暗帶血流，對(duì)其治療、康復(fù)等具有重要意義[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CIS以溶栓、取栓、抗栓、抗凝、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)及抗自由基等手段為主，其關(guān)鍵在于在時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)阻塞區(qū)域血流、挽救缺血半暗帶。目前被臨床證實(shí)有效的CIS早期溶栓、取栓治療是疏通阻塞血管的有效措施。①溶栓治療包括靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓2種方式，動(dòng)脈溶栓再通率更高，基層醫(yī)院受到醫(yī)療條件的限制，多選擇前者，即使對(duì)于有條件能夠開展動(dòng)脈溶栓的醫(yī)院，往往因?yàn)楦鞣N風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)際實(shí)施率不高。且2種溶栓方式都需要在嚴(yán)格時(shí)間窗(4.5～6 h)內(nèi)完成，超過時(shí)限的溶栓治療，缺血區(qū)域壞死的神經(jīng)元不能挽救，并伴出血風(fēng)險(xiǎn)的上升。對(duì)于通過溶栓治療的患者，同樣存在溶栓治療無效、失敗、再灌注損傷、并發(fā)出血、加重病情甚至危及生命等諸多問題。因此在實(shí)際醫(yī)療過程中，溶栓治療受到嚴(yán)格適應(yīng)證、禁忌證、醫(yī)療條件的限制，實(shí)際溶栓治療成功的患者不到3%[5，6]。②相較于溶栓治療，機(jī)械取栓作為新發(fā)展起來的血管內(nèi)治療技術(shù)，有治療時(shí)間窗延長(zhǎng)(24 h內(nèi))、再通率高等優(yōu)點(diǎn)，近年來受到越來越多的關(guān)注，但機(jī)械取栓治療受諸多因素限制，實(shí)際能接受并開展取栓治療的患者數(shù)量有限，如：治療本身對(duì)患者身體基礎(chǔ)條件要求高，有嚴(yán)格適應(yīng)證、禁忌證；受團(tuán)隊(duì)技術(shù)要求、設(shè)備要求等限制基層醫(yī)院難以開展；取栓治療后存在再狹窄、出血轉(zhuǎn)化、動(dòng)脈夾層等其他并發(fā)癥[7，8]。因此對(duì)于無法在時(shí)間窗內(nèi)有效開通閉塞血管或再通治療無效患者，良好側(cè)支循環(huán)代償為治療的關(guān)鍵。針對(duì)這方面的研究也表明，無論接受靜脈溶栓還是血管內(nèi)治療的AIS患者，以及無法進(jìn)行血管開通治療的患者，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)是預(yù)測(cè)血管再通、腦組織再灌注、縮小梗死面積及更好臨床預(yù)后的一個(gè)主要因素[9]。

1.2 腦側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán)存在于大部分器官，是由于急性腦梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病等造成局部缺血損傷，機(jī)體內(nèi)源性的一種保護(hù)性旁路血管網(wǎng)[10]。目前臨床上依據(jù)代償層次，腦側(cè)支循環(huán)普遍采用的3級(jí)側(cè)支循環(huán)分類方法，一級(jí)Willis環(huán)與二級(jí)眼動(dòng)脈、軟腦膜吻合支為先天形成，三級(jí)新生血管[11]。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥通過多途徑促側(cè)支循環(huán)的臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究均有不同的收獲，應(yīng)用中醫(yī)藥促腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中也受到越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)雖無直接闡述側(cè)支循環(huán)的中醫(yī)理論，但中醫(yī)絡(luò)病生脈理論與此息息相關(guān)，諸如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《名醫(yī)方論》 等均有益氣、活血、祛瘀、養(yǎng)陰、溫陽、補(bǔ)血、補(bǔ)腎生脈等記載。生脈理論包含了3層含義：①狹窄區(qū)域或缺血區(qū)域的管腔擴(kuò)張，代償血流量增加；②關(guān)閉狀態(tài)血管再通；③新的血管生成。許多相關(guān)現(xiàn)代研究也為此提供了理論依據(jù)[12]。

2 中醫(yī)藥促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)防治CIS

用中醫(yī)藥方法防治CIS的研究有很多，其中可促腦側(cè)支循環(huán)的有中藥復(fù)方、中成藥、單味中藥及活性成分、針灸理療等。

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 益氣活血復(fù)方杜雪君等[13]以益氣活血中藥人參三七組方應(yīng)用于造模急性心肌梗死大鼠，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)及微血管密度為檢測(cè)指標(biāo)，研究顯示人參三七組方可促進(jìn)VEGF表達(dá)，直接作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2、Ras蛋白、促分裂原活化蛋白激酶蛋白，通過對(duì)Ras信號(hào)通路影響血管新生促側(cè)支循環(huán)形成。明康文等[14]應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯對(duì)造模腦缺血/再灌注(I/R)大鼠行對(duì)照研究，用藥后分時(shí)間段檢測(cè)微血管密度及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)情況，結(jié)果顯示給藥組大鼠可能通過影響血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子陽性表達(dá)促造模大鼠血管新生，改善新生血管側(cè)支循環(huán)。黃年平等[15]應(yīng)用自擬益氣活血通絡(luò)方對(duì)102例氣虛血瘀型ACI患者行對(duì)照研究，以治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)、VEGF、經(jīng)顱多普勒(TCD)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等為觀察指標(biāo)，研究顯示治療組運(yùn)用益氣活血通絡(luò)方后，可能通過促進(jìn)VEGF表達(dá)、改善責(zé)任血管血流等多途徑促腦側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)。鄭勁松[16]應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯對(duì)40例ACI患者行對(duì)照研究，以VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等為觀察指標(biāo)，研究顯示治療組運(yùn)用補(bǔ)陽還五湯后，可通過促進(jìn)VEGF、bFGF表達(dá)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，有效改善腦組織功能。

2.1.2 化痰通腑復(fù)方陳進(jìn)玲等[17]應(yīng)用星蔞承氣湯對(duì)84例ACI并發(fā)全身炎癥反應(yīng)患者行對(duì)照研究，以治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分、VEGF、血清一氧化氮(NO)、血液流變學(xué)相關(guān)檢查項(xiàng)目為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示觀察組應(yīng)用星蔞承氣湯后，可能通過影響血清VEGF表達(dá)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)等方面對(duì)患者起到更好的治療效果。俞麗華等[18]將星蔞承氣湯等3種不同中藥復(fù)方對(duì)I/R造模大鼠行對(duì)照研究，以缺血半暗帶細(xì)胞間黏附分子、VEGF為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示星蔞承氣湯組在I/R 72 h后VEGF表達(dá)最強(qiáng)，3種中藥復(fù)方均可通過影響血清VEGF表達(dá)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)，抑制細(xì)胞間黏附分子改善腦缺血損傷，不同時(shí)間點(diǎn)，各方作用強(qiáng)度不同。

2.1.3 益氣養(yǎng)陰復(fù)方李巧玲[19]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰孫氏通絡(luò)方對(duì)80例氣陰兩虛型ACI患者行對(duì)照研究，以治療前后NIHSS評(píng)分、日常生活能力評(píng)分、中醫(yī)癥候積分、TCD為觀察指標(biāo)，顯示對(duì)照組運(yùn)用孫氏通絡(luò)方可改善腦側(cè)支循環(huán)，對(duì)ACI患者有治療意義。

2.1.4 活血化瘀復(fù)方王飛龍等[20]以活血化瘀方桃紅四物湯應(yīng)用于造模腦梗死大鼠，對(duì)其行對(duì)照研究，以血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，腦梗死體積，血清內(nèi)皮素-1、血管生成素(Ang)-1、VEGF等為觀察項(xiàng)目，研究顯示桃紅四物湯組可能通過影響Ang-1、VEGF表達(dá)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)，降低血清內(nèi)皮素-1含量，達(dá)到改善腦功能缺損治療效果。王彥平等[21]應(yīng)用血府逐瘀湯對(duì)142例氣虛血瘀型ACI患者行對(duì)照研究，以治療前后卒中評(píng)分量表，促血管新生相關(guān)因子Ang-2、VEGF、血清誘導(dǎo)因子1-ɑ、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等為觀察項(xiàng)目，研究顯示血府逐瘀湯可能通過影響血流、影響促血管新生相關(guān)因子表達(dá)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)治療ACI。

2.1.5 解毒活血復(fù)方田軍彪等[22]以化濁解毒活血通絡(luò)方應(yīng)用于造模I/R大鼠，對(duì)其行對(duì)照研究，以VEGF為檢測(cè)指標(biāo)，研究顯示給藥組VEGF表達(dá)明顯，并呈劑量相關(guān)性，可能以該途徑發(fā)揮腦保護(hù)作用。馮炯等[23]應(yīng)用解毒活血湯對(duì)50例ACI患者行對(duì)照研究，以VEGF、微栓子為觀察指標(biāo)，研究顯示解毒活血湯能明顯促進(jìn)VEGF表達(dá)，改善缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.1.6 益腎復(fù)方李冬梅等[24]以益氣調(diào)腎方、尼莫地平等應(yīng)用于腦梗造模大鼠，對(duì)其行對(duì)照研究，以VEGF為檢測(cè)指標(biāo)，研究顯示益氣調(diào)腎方可能通過促進(jìn)血管修復(fù)與再生，促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中。

2.2 中成藥

2.2.1 腦脈通顆粒武利娟等[25]應(yīng)用腦脈通顆粒對(duì)I/R造模大鼠行對(duì)照研究，以腦組織損傷的病理變化、大腦皮質(zhì)區(qū)半暗帶微血管ɑ-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)、大腦皮質(zhì)區(qū)半暗帶磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表達(dá)變化為觀察項(xiàng)目，結(jié)果顯示腦脈通顆?？擅黠@改善I/R造模大鼠的組織損傷，其機(jī)制可能是通過提高PI3K/Akt信號(hào)效應(yīng)分子在缺血半暗帶區(qū)的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。

2.2.2 通心絡(luò)膠囊劉深等[26]通過綜述臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究均證明通心絡(luò)膠囊對(duì)缺血性腦卒中有治療意義，可能通過影響VEGF、Ang-1、內(nèi)皮抑素表達(dá)等多途徑發(fā)揮微血管保護(hù)作用，改善神經(jīng)功能缺損。常麗萍等[27]應(yīng)用通心絡(luò)超微粉對(duì)局灶性腦缺血造模大鼠行對(duì)照研究，以造模大鼠神經(jīng)行為學(xué)、腦梗死面積，微血管密度、直徑、血流灌注量，血管新生相關(guān)因子血清NO、VEGF、Ang等為觀察項(xiàng)目。研究顯示通心絡(luò)可促進(jìn)血管新生相關(guān)因子表達(dá)，促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)，這可能是通心絡(luò)治療局灶性腦缺血機(jī)制之一。

2.2.3 腦心通膠囊楊廷海等[28]應(yīng)用腦心通膠囊聯(lián)合尿激酶對(duì)160例ACI患者行對(duì)照研究，以VEGF、Ang-2為檢測(cè)指標(biāo)，研究顯示腦心通膠囊聯(lián)合尿激酶組更好的療效可能與影響VEGF、Ang-2表達(dá)，促進(jìn)血管新生改善側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

2.3 單藥現(xiàn)臨床上治療CIS的常用中藥有益氣類、行氣類、通竅類、補(bǔ)血類、活血類、化瘀類、溫陽類等，單藥活性成分促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)研究也逐漸受到關(guān)注。見表1。

表1 單味中藥及活性成分促腦側(cè)支循環(huán)

2.4 中醫(yī)外治法譚敏等[47]對(duì)缺血性中風(fēng)患者行艾灸足三里、懸鐘對(duì)照研究，以TCD檢查以腦血管舒縮反應(yīng)能力、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能、大腦半球側(cè)支循環(huán)代償為觀察項(xiàng)目，研究顯示艾灸足三里、懸鐘可通過改善腦血管功能、促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)對(duì)缺血性中風(fēng)起到治療及預(yù)防作用。周凌云等[48]應(yīng)用祛瘀生新針法2號(hào)方對(duì)40例ACI患者行對(duì)照研究，針灸足三里、三陰交、血海等穴位，以NIHSS評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力、VEGF等為觀察項(xiàng)目，研究顯示祛瘀生新針法2號(hào)方可促血清VEGF表達(dá)，促進(jìn)缺血半暗帶血管新生，促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)，提高ACI患者生活質(zhì)量。

3 結(jié)語

在全民防控腦卒中的大背景下，CIS的防治尤為重要，對(duì)于CIS患者盡早通過側(cè)支循環(huán)恢復(fù)缺血半暗帶血流對(duì)其治療及預(yù)后具有重要意義，中醫(yī)藥能夠通過擴(kuò)張血管、改善血液流變學(xué)、影響血管新生相關(guān)調(diào)節(jié)因子(VEGF、bFGF、Ang、PI3K/Akt、NO等)、增加腦血流量、抗血小板聚集等方面促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)對(duì)CIS實(shí)現(xiàn)防治效果，但部分藥物同時(shí)存在毒副作用，研究發(fā)現(xiàn)部分單味中藥及其活性成分也具有雙面效應(yīng)，雖然有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，但臨床研究證據(jù)不足，應(yīng)用中醫(yī)藥促腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中可行進(jìn)一步研究。