生長抑素聯(lián)合紅霉素對(duì)腹部損傷患者術(shù)后胃腸功能、免疫及炎癥因子的影響

李曰平，凌宗準(zhǔn)，田曉衛(wèi)，李德輝

（1. 青島市中心醫(yī)院 胃腸外科，山東 青島 266042 ；青島市市立醫(yī)院 2. 急診外科，3. 普外一科，4. 結(jié)直腸外科，山東 青島 266199）

急性腹部損傷，在應(yīng)激、麻醉、手術(shù)、外源性病原體的共同作用下，對(duì)患者胃腸屏障功能造成嚴(yán)重破壞，低氧、缺血狀態(tài)下腸黏膜細(xì)胞充血水腫，腸蠕動(dòng)減慢，造成腸源性細(xì)菌移位并釋放大量內(nèi)毒素和炎癥因子，導(dǎo)致患者在術(shù)后出現(xiàn)不同程度的腸麻痹，影響手術(shù)效果和預(yù)后[1]。同時(shí)，腹部損傷患者的免疫功能降低、抗應(yīng)激能力下降進(jìn)一步加重胃腸功能紊亂和炎癥反應(yīng)。腹部損傷術(shù)后胃腸功能和免疫功能的快速恢復(fù)是提高預(yù)后、縮短住院時(shí)間的關(guān)鍵[2]。生長抑素可抑制多種器官功能和激素釋放，使組織血供和通透性得到暫時(shí)的調(diào)整和恢復(fù)，是消化道出血、膽胰疾病的一線治療藥物。近年來，小劑量紅霉素被證實(shí)具有抑制炎癥細(xì)胞氧化爆發(fā)和促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用，并逐漸用于腹部損傷術(shù)后腸麻痹的防治中。本研究觀察2 種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腹部損傷患者術(shù)后胃腸功能、免疫功能和炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月—2019 年3 月于青島市中心醫(yī)院胃腸外科手術(shù)治療的腹部損傷患者150 例，按入院順序隨機(jī)分為對(duì)照組、單藥組和聯(lián)合組，每組50 例。對(duì)照組：男性29 例，女性21 例；年齡25 ～57 歲，中位年齡41 歲；受傷至手術(shù)時(shí)間（6.8±1.9）h ；脾切除術(shù)12 例，小腸切除吻合術(shù)25 例，肝修補(bǔ)術(shù)9 例，胃修補(bǔ)術(shù)4 例。單藥組：男性30 例，女性20 例；年齡24 ～59 歲，中位年齡43 歲；受傷至手術(shù)時(shí)間（6.5±2.2）h ；脾切除術(shù)10 例，小腸切除吻合術(shù)22 例，肝修補(bǔ)術(shù)12 例，胃修補(bǔ)術(shù)6 例。聯(lián)合組：男性31 例，女性19 例；年齡22 ～58 歲，中位年齡39 歲；受傷至手術(shù)時(shí)間（6.4±2.0）h ；脾切除術(shù)13 例，小腸切除吻合術(shù)23 例，肝修補(bǔ)術(shù)9 例，胃修補(bǔ)術(shù)5 例。3 組性別、年齡、受傷至手術(shù)時(shí)間和手術(shù)方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 ～60 歲，麻醉方式為全身麻醉，有急診手術(shù)指征，腎臟及腹外器官無損傷，手術(shù)方式包括脾切除術(shù)、小腸切除吻合術(shù)、肝修補(bǔ)術(shù)或胃修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后需放置胃腸減壓管。手術(shù)過程順利，圍手術(shù)期未進(jìn)行過心肺復(fù)蘇術(shù)及血管活性藥物等搶救治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并胃腸道慢性疾病、心肺疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腹腔內(nèi)出血、免疫系統(tǒng)疾病，術(shù)后無法控制的嚴(yán)重感染或特殊病原體感染，術(shù)后并發(fā)多臟器功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征。

1.3 方法

所有患者入院后給予快速補(bǔ)液（乳酸林格液1 500 ml），禁食、胃腸減壓、積極配血，2 h 內(nèi)根據(jù)損傷部位進(jìn)行相應(yīng)術(shù)式。對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)對(duì)癥處理，包括生命支持、吸氧、胃腸減壓、腹腔引流、抗炎鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。單藥組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用紅霉素（湖南中南科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g/ 支）靜脈滴注，用量0.9 ～1.2 g/d，持續(xù)2 周。聯(lián)合組在單藥組的基礎(chǔ)上加用生長抑素（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.25 mg/ 支），以250 μg/h 速率靜脈泵入，持續(xù)2 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①胃腸功能恢復(fù)情況：記錄術(shù)后第1、3 及5 天胃腸減壓管引流量及腸鳴音恢復(fù)時(shí)間，首次肛門排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間。②免疫功能指標(biāo)：采用Cobase 601 電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀測定術(shù)前、術(shù)后第1 和5 天患者外周血免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）水平，檢測方法為免疫混懸計(jì)檢法，操作步驟嚴(yán)格按說明書執(zhí)行。③炎癥指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)后第1 和5 天采用ELISA 法檢測患者外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，儀器和試劑購自鄭州安圖生物公司。④記錄術(shù)后腹腔感染、腸麻痹發(fā)生率及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組胃腸功能恢復(fù)情況比較

術(shù)后第1、3 及5 天的胃腸減壓管引流量比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)胃腸減壓管引流量有差異（F=17.056，P=0.000）；②3 組間胃腸減壓管引流量有差異（F=19.732，P=0.000）；③3 組胃腸減壓管引流量變化趨勢(shì)有差異（F=21.920，P=0.000）。見表1。

3 組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、首次肛門排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組最短，對(duì)照組最長，單藥組介于中間。見表2。

2.2 各組免疫功能恢復(fù)情況比較

術(shù)前、術(shù)后第1、5 天3 組IgM、IgG、IgA 水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)IgM、IgG、IgA 有差異（F=4.833、3.825 和5.528，均P=0.000）；②3 組間IgM、IgG、IgA 有差異（F=5.371、4.731 和5.726，均P=0.000）；③3 組IgM、IgG、IgA變化趨勢(shì)有差異（F=12.232、13.987 和13.854，均P=0.000）。見表3。

2.3 各組炎癥指標(biāo)情況比較

術(shù)前、術(shù)后第1、5 天3 組IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同 時(shí) 間 點(diǎn)IL-6、IL-8、TNF-α 有 差 異（F=11.242、12.485 和14.611，均P=0.000）；②3 組間IL-6、IL-8、TNF-α 有 差 異（F=13.272、13.348 和8.859， 均P=0.000）；③3 組IL-6、IL-8、TNF-α 變化趨勢(shì)有差異（F=15.779、16.342 和14.875，均P=0.000）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況

各組治療期間均未出現(xiàn)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，聯(lián)合組、單藥組和對(duì)照組術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率分別為8.0%（腹腔感染3 例，腸麻痹1 例）、22.0%（腹腔感染6 例，腸麻痹5 例）、34.0%（腹腔感染10 例，腸麻痹7 例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.980，P=0.001）。

表1 各組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)胃腸減壓管引流量情況（n =50，ml，±s）

表1 各組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)胃腸減壓管引流量情況（n =50，ml，±s）

組別 術(shù)后第1 天 術(shù)后第3 天 術(shù)后第5 天對(duì)照組 425.6±31.1 320.6±15.5 132.6±8.8單藥組 417.5±28.6 257.6±16.7 84.5±9.1聯(lián)合組 433.4±25.9 182.3±10.9 51.2±6.4

表2 各組胃腸動(dòng)力功能恢復(fù)情況 （n =50，±s）

表2 各組胃腸動(dòng)力功能恢復(fù)情況 （n =50，±s）

組別 腸鳴音恢復(fù)時(shí)間/h首次肛門排氣時(shí)間/h首次排便時(shí)間/h住院時(shí)間/d對(duì)照組 5.2±1.6 4.7±1.5 4.9±1.4 15.6±2.3單藥組 3.7±1.3 3.6±1.3 3.7±1.1 12.5±2.0聯(lián)合組 2.2±1.0 1.9±0.8 2.0±0.9 10.4±1.8 F 值 4.033 3.432 3.126 2.956 P 值 0.010 0.017 0.021 0.025

表3 各組不同時(shí)間點(diǎn)免疫指標(biāo)水平比較 （n =50，g/L，±s）

表3 各組不同時(shí)間點(diǎn)免疫指標(biāo)水平比較 （n =50，g/L，±s）

組別IgM IgG IgA術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第5 天對(duì)照組 1.82±0.08 1.02±0.05 1.39±0.05 3.23±0.07 2.62±0.08 1.23±0.04 8.71±0.24 6.25±0.10 7.13±0.19單藥組 1.79±0.06 1.10±0.06 1.45±0.07 3.26±0.08 2.74±0.06 2.32±0.08 8.80±0.27 6.33±0.12 7.67±0.21聯(lián)合組 1.80±0.05 1.35±0.09 1.82±0.10 3.24±0.05 3.18±0.09 3.25±0.06 8.77±0.19 6.95±0.16 8.79±0.13

表4 各組不同時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)水平比較 （n =50，μg/ml，x±s）

3 討論

腸道是人體最大的消化和免疫器官，在維持正常機(jī)體營養(yǎng)和免疫功能中起關(guān)鍵作用，同時(shí)，腸道也是人體最大的儲(chǔ)菌庫，在某些病理?xiàng)l件下成為內(nèi)源性細(xì)菌入血的重要通道[3-4]。腹部損傷導(dǎo)致腸黏膜缺血性缺氧、通透性增加，屏障功能受損，腸源性細(xì)菌移位入侵血液循環(huán)并釋放大量內(nèi)毒素，進(jìn)入機(jī)體的毒素再次作用于腸黏膜并損傷其屏障功能，形成惡性循環(huán)[5]。除此之外，全身麻醉引起平滑肌松弛、胃- 腸反射活動(dòng)減弱和手術(shù)應(yīng)激引起的免疫功能降低，均可進(jìn)一步加重腸道功能損害，最終引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征。腸黏膜屏障功能受損- 細(xì)菌移位- 全身炎癥反應(yīng)- 多器官衰竭被認(rèn)為是序貫發(fā)生的病理過程，胃腸功能受損是始作俑者[6-7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30% ～50% 腹部損傷患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度腸麻痹和腸源性感染，成為影響手術(shù)效果、延長住院時(shí)間的重要因素[8]。

本研究采用小劑量紅霉素與生長因素聯(lián)合用藥方案，用于腹部損傷術(shù)后腸麻痹和腹腔感染的防治。紅霉素是第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，常規(guī)劑量應(yīng)用對(duì)革蘭陽性球菌、部分革蘭陰性桿菌及支原體、衣原體感染有效。近年來，藥理研究顯示，紅霉素與促胃動(dòng)素具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，小劑量應(yīng)用能與大鼠消化道平滑肌細(xì)胞膜上胃動(dòng)素受體結(jié)合，發(fā)揮增效劑作用[9-10]。隨著紅霉素在普外科術(shù)后應(yīng)用的逐漸廣泛，其對(duì)消化系統(tǒng)的促進(jìn)作用也越來越明確，在提高胃竇部的收縮力、協(xié)調(diào)胃竇與十二指腸球部的蠕動(dòng)力、阻止腸源性細(xì)菌入血等作用均已被證實(shí)。此外，有研究顯示，紅霉素還可抑制中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞炎癥轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的合成與釋放，有效阻止炎癥反應(yīng)的激化和擴(kuò)大[11-12]。

生長抑素是正常消化系統(tǒng)內(nèi)環(huán)狀肽類激素，對(duì)胃腸道的生理功能具有廣泛的抑制作用，包括各種胃腸激素釋放、細(xì)胞增殖、平滑肌收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)等，是消化道出血、胰腺炎的一線藥物。有學(xué)者認(rèn)為，腹部損傷術(shù)后應(yīng)用生長抑素可以降低胃腸壓力、促進(jìn)腸黏膜血供、改善通透性，給胃腸功能的自我修復(fù)提供時(shí)機(jī)，并對(duì)細(xì)菌移位具有間接的抑制作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，在胃腸功能恢復(fù)方面，聯(lián)合組恢復(fù)效果最佳、單藥組次之，對(duì)照組最差，說明聯(lián)合用藥在改善腸黏膜通透性和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)方面的效果均強(qiáng)于單藥治療，與2 種藥物在腸道功能方面的作用相符。在免疫功能方面，聯(lián)合用藥不僅可以促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，還可抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)對(duì)免疫功能造成的影響。免疫功能的維持作用還可能與改善腸黏膜屏障功能、抑制細(xì)菌移位有關(guān)[15-16]。在炎癥反應(yīng)方面，聯(lián)合組術(shù)后IL-6、IL-8、TNF-α 抑制效果更加明顯，其對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用可能與抑制細(xì)菌移位、促進(jìn)免疫功能恢復(fù)有關(guān)。術(shù)后腸道相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率聯(lián)合組最低，對(duì)照組最高，單藥組介于中間，且用藥期間未出現(xiàn)任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合用藥的效果和安全性。

綜上所述，生長抑素與紅霉素聯(lián)合用于腹部損傷術(shù)后，可促進(jìn)腸道功能和免疫功能恢復(fù)，同時(shí)抑制血清炎癥因子水平，對(duì)腹腔感染和腸麻痹的防治具有重要價(jià)值。