肺癌術(shù)后化療患者不同營養(yǎng)治療方式對臨床效果的影響*

李英，易紅梅，馬瑞東，隋曌，肖英，何潔，鄒孟娟（成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 胸外科，四川 成都 610500）

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在我國高居第一[1]。由于惡性腫瘤本身及化療的影響，患者常伴有一定程度的營養(yǎng)不良[2-3]，據(jù)報道肺癌患者中重度營養(yǎng)不良比例可達80% 以上[4]。營養(yǎng)不良大多會降低惡性腫瘤患者的手術(shù)和化療效果，甚至加重化療不良反應[5-6]。惡性腫瘤患者的營養(yǎng)治療專家共識提出[7]，沒有相關證據(jù)表明營養(yǎng)治療會促進腫瘤生長，因此，非常有必要對肺癌等惡性腫瘤患者進行營養(yǎng)治療（營養(yǎng)支持應上升為營養(yǎng)治療）。營養(yǎng)治療可分為腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition, EN）和腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition, PN），兩者各具優(yōu)勢，然而肺癌患者如何正確選擇或規(guī)范使用營養(yǎng)治療方式尚無文獻或指南報道。臨床肺癌術(shù)后化療患者的營養(yǎng)治療按患者具體病情分為EN 或EN+PN 方式，長期單純行PN 患者極少。因此，本研究選取肺癌術(shù)后化療患者進行前瞻性觀察研究，并且按實施最多的2 種形式（EN和EN+PN）分別比較營養(yǎng)、免疫和相關并發(fā)癥指標，以期為肺癌術(shù)后化療患者營養(yǎng)治療方式的選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015 年7 月—2017 年12 月成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院胸外科行肺癌手術(shù)且行術(shù)后化療的初篩入組患者754 例作為研究對象。根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗及營養(yǎng)師會診意見，患者分別采用EN、EN+PN 2 種營養(yǎng)治療方式。最終完成隨訪的患者427 例。其中，男性301 例（70.5%），女性126 例（29.5%）；年齡32 ～71 歲，平均（54.73±6.31）歲；肺癌類型：鱗癌154 例（36.1%），腺癌132 例（30.9%），小細胞肺癌105 例（24.6%），其他類型36 例（8.4%）。手術(shù)方式：肺段或楔形切除202 例（47.3%），肺葉切除178 例（41.7%），全肺切除47 例（11.0%）。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①患者知情同意；②病理、影像結(jié)合臨床癥狀確診為原發(fā)性肺癌，且具有手術(shù)指征；③實施了肺癌術(shù)后化療，化療方案為長春瑞賓+ 順鉑（NP）、吉西他濱+ 順鉑（GP）、足葉乙甙+ 順鉑（EP）或紫彬醇+ 順鉑（TP）；④手術(shù)方式為肺段、肺葉切除并實施系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃；⑤化療4 ～6 個周期，術(shù)后預期生存時間≥3 個月；⑥營養(yǎng)風險篩查表（NRS2002）≥3 分；⑦術(shù)后和化療期間的營養(yǎng)治療為EN 或EN+PN。排除標準：①存在嚴重感染、臟器功能障礙及嚴重內(nèi)分泌代謝紊亂；②由于胃腸道疾病、化療不良反應等原因，無法耐受或?qū)嵤〦N 或PN ；③肺癌術(shù)后化療期間總營養(yǎng)治療時間≤3 d ；④患者主動要求退出觀察研究；⑤營養(yǎng)治療過程中EN 更換為其他方式，或EN+PN 更換為其他方式；⑥患者化療期間進行免疫治療。

1.3 觀測指標

1.3.1 資料收集制定資料收集表，收集患者年齡、性別、體重指數(shù)、肺癌類型，手術(shù)方式、化療前營養(yǎng)和免疫指標等。由本科室3 位具有5 年臨床經(jīng)驗的護士經(jīng)統(tǒng)一培訓后進行資料收集。每周進行收集資料匯總，采用雙人雙查核對方式。

1.3.2 營養(yǎng)指標自患者肺癌術(shù)后開始觀察6 周（2個周期）?；熐昂突熀蟮? 周于清晨5 ：00 ～6 ：00 在非置管輸液側(cè)肘靜脈采血2 ～3 ml，分離血清待檢查。以AU5800 型特定蛋白分析儀及試劑盒（寧波瑞源生物科技有限公司）檢測血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。

1.3.3 免疫功能指標上述血清以Beckman Immage 800 特定蛋白分析儀及人免疫球蛋白定量檢測試劑盒（ELISA）（美國Beckman 公司）檢測免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、總淋巴細胞計數(shù)（TLC）。TLC 計算公式：白細胞總數(shù)× 淋巴細胞百分比。

1.3.4 不良反應以常見不良事件術(shù)語標準（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）V4.03版[8] 作為依據(jù)，記錄化療時主要相關的嚴重不良反應。CTCAE V4.03 按不良事件的嚴重程度分為1 ～5 級：1 級為輕度，僅需臨床診斷發(fā)現(xiàn)，不需要治療；2 級為中度，僅需最小的、局部的或非侵入性的治療；3 級為重度或具有重要醫(yī)學意義，不會立即危及生命，但有住院治療或延長住院時間的指征或具致殘性；4 級為危及生命，需要緊急治療；5 級為死亡。本次記錄≥3 級的血液系統(tǒng)和/ 或胃腸系統(tǒng)不良反應，并統(tǒng)計患者最終完成化療周期的情況。

1.3.5 并發(fā)癥發(fā)生率營養(yǎng)治療相關并發(fā)癥和肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

錄入Epidata 3.1，用R3.5.0 和SPSS 23.0 軟件進行傾向性得分匹配和統(tǒng)計學的其他分析。計量資料以均數(shù)± 標準差（x±s）表示，比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。并發(fā)癥影響因素分析采用Logistic 回歸分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料的比較

最終完成隨訪的427 例患者中，行EN 方式患者301 例（EN 組），行EN+PN 方式患者126 例（EN+PN組）。考慮到2 種方式組間有部分基線指標差別較大，可能會影響后續(xù)比較，故采用傾向性得分匹配（1 ∶2）處理，得到EN 組216 例，EN+PN 組108 例。傾向性得分匹配前，兩組在年齡、體重指數(shù)方面比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），經(jīng)傾向性得分匹配處理后，年齡、體重指數(shù)等一般資料及化療前營養(yǎng)和免疫指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 營養(yǎng)治療方式與化療后營養(yǎng)及免疫狀況比較

傾向性得分匹配前，兩組僅IgM 和TLC 差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），傾向性得分匹配處理后，兩組僅IgM 和TLC 差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 熱量攝入與化療耐受性的比較

兩組住院期間每日攝入熱量值、經(jīng)CTCAE 評估的化療耐受性及化療周期完成情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），傾向性得分匹配處理后，結(jié)果無變化（P ＞0.05）。見表3。

2.4 營養(yǎng)治療并發(fā)癥和肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

427 例患者中發(fā)生營養(yǎng)治療并發(fā)癥69 例，其中腹脹腹瀉、惡心嘔吐、胃潴留等胃腸道并發(fā)癥為主（46/69），營養(yǎng)治療導管堵塞和異位7 例，血糖異常（非糖尿病患者）13 例，導管感染3 例，傾向性得分匹配前、后兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。發(fā)生肺癌術(shù)后并發(fā)癥43 例，其中肺部感染12 例，肺不張8 例，肺部感染伴胸腔積液7 例，心率失常7 例（術(shù)前無心律失常），肺水腫5 例，切口感染4 例，傾向性得分匹配前、后兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組化療前一般資料、營養(yǎng)狀況及免疫球蛋白的比較

續(xù)表1

表2 兩組營養(yǎng)治療方式與化療后6 周營養(yǎng)和免疫狀況的比較 （±s）

表2 兩組營養(yǎng)治療方式與化療后6 周營養(yǎng)和免疫狀況的比較 （±s）

組別 n TP/（g/L） ALB/（g/L） PA/（mg/L） IgG/（g/L） IgA/（g/L） IgM/（g/L） TLC/（×109/L）傾向性得分匹配前 EN 組 301 54.1±2.77 34.0±1.54 186.2±35.50 8.5±1.07 2.8±0.46 1.2±0.30 1.5±0.53 EN+PN 組 126 54.0±2.54 33.9±1.65 190.8±36.10 8.4±1.15 2.7±0.46 1.4±0.36 1.7±0.50 t 值 0.472 0.246 -1.215 0.423 0.796 -4.925 -3.146 P 值 0.637 0.805 0.225 0.673 0.426 0.000 0.002傾向性得分匹配后 EN 組 216 54.0±2.87 34.1±1.50 186.0±35.61 8.5±1.08 2.8±0.45 1.2±0.30 1.5±0.52 EN+PN 組 108 54.9±2.53 34.0±1.64 191.0±35.93 8.4±1.07 2.7±0.45 1.4±0.37 1.7±0.53 t 值 0.479 0.882 -1.171 0.984 1.79 -3.913 -3.395 P 值 0.632 0.378 0.242 0.326 0.075 0.000 0.001

2.5 兩組化療期間營養(yǎng)治療并發(fā)癥的回歸分析

以本研究兩組資料為樣本，以化療期間營養(yǎng)治療并發(fā)癥發(fā)生狀況為因變量，建立Logistic 回歸模型?；貧w后均未發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)治療并發(fā)癥的獨立影響因素（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組化療期間肺癌術(shù)后并發(fā)癥的回歸分析

以化療期間肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生狀況為因變量，建立Logistic 回歸模型?；貧w分析發(fā)現(xiàn)IgG [O^R=0.654（95% CI ：0.476，0.898）] 為肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨立保護因素。見表6。

表3 兩組住院期間每日攝入熱量、化療耐受性及化療周期完成情況比較 （±s）

表3 兩組住院期間每日攝入熱量、化療耐受性及化療周期完成情況比較 （±s）

組別 n 日均熱量/（kJ，images/BZ_28_1783_2602_1801_2645.png±s）CTCAE 評估化療耐受性 完成化療周期＜4 個例（%）血液系統(tǒng)≥3 級 例（%） 胃腸道系統(tǒng)≥3 級不良反應 例（%）傾向性得分匹配前 EN 301 7 643.8±260.04 20（6.6） 12（4.0） 4（1.3） EN+PN 126 7 593.12±244.55 10（7.9） 7（5.6） 5（4.0） t / χ2 值 1.846 0.227 0.514 2.999 P 值 0.066 0.634 0.473 0.083傾向性得分匹配后 EN 216 7 609.02±246.90 13（6.0） 10（4.6） 2（0.9） EN+PN 108 7 590.19±243.76 8（7.4） 4（3.7） 3（2.8） t / χ2 值 0.650 0.229 0.149 1.625 P 值 0.516 0.632 0.699 0.202

表4 營養(yǎng)治療并發(fā)癥和肺癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）

表5 兩組化療期間營養(yǎng)治療并發(fā)癥的Logistic 回歸分析參數(shù)

表6 兩組化療期間肺癌術(shù)后并發(fā)癥的Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

因機體代謝異常，癌癥患者多存在糖耐量降低、骨骼肌蛋白、體脂嚴重丟失等營養(yǎng)代謝改變，再加上手術(shù)及放化療的影響，常易出現(xiàn)嚴重營養(yǎng)不良，甚至發(fā)展為癌癥惡病質(zhì)，影響治療轉(zhuǎn)歸。營養(yǎng)是機體代謝的物質(zhì)基礎，有效的營養(yǎng)治療可快速糾正患者營養(yǎng)，恢復組織器官功能，促進患者康復。營養(yǎng)治療分為EN 和PN，前者可經(jīng)胃腸道提供機體代謝所需營養(yǎng)物質(zhì)，EN 經(jīng)濟方便，而且符合人體生理，能有效促進胃腸道功能恢復，報道稱術(shù)后早期EN 可提升營養(yǎng)治療效果、降低住院周期[9]；而PN 通過靜脈補充可短時間內(nèi)迅速改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，但因PN 不符合人體生理，甚至導致免疫系統(tǒng)受損，長期單一地給予PN 是臨床不太支持的。但也有研究報道EN 在此方面并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢[10-12]。EN 和PN 的實施過程中都可能發(fā)生營養(yǎng)治療并發(fā)癥，前者如胃腸道并發(fā)癥，后者如代謝并發(fā)癥等。

本研究中肺癌患者術(shù)后的營養(yǎng)治療狀況并不盡人意，一般根據(jù)臨床醫(yī)師和營養(yǎng)師經(jīng)驗選擇治療方式，單純使用PN 的患者極少，因此并未將此方式納入研究。本研究最終納入的兩組患者在改善營養(yǎng)狀況方面差異均無統(tǒng)計學意義（傾向性評分匹配后統(tǒng)計量值基本無變化，但因執(zhí)行匹配后兩組均損失了一部分未匹配的樣本，變?yōu)?24 例）。MURPHY 等[13]報道腸內(nèi)營養(yǎng)支持較標準治療組更能改善患者的營養(yǎng)狀況，李紅晨等[14]報道腸內(nèi)結(jié)合腸外營養(yǎng)支持也能很好地改善患者營養(yǎng)狀況。不足之處，本研究均是以營養(yǎng)治療與常規(guī)飲食或常規(guī)治療作為對照，未能很好地說明營養(yǎng)治療使用或組合方式的優(yōu)劣。本研究患者營養(yǎng)相關指標在化療后未提升反而有略微降低，考慮患者術(shù)后早期可能存在大量消耗，加之胃腸道功能應激，所以不能將其視作營養(yǎng)治療無效，可認為正是因為營養(yǎng)治療的有效實施，才將患者的血清蛋白水平維持在基本正常范圍。

由于化療時常常存在藥物對患者自身免疫系統(tǒng)的抑制，加之肺癌患者可能伴隨長期的營養(yǎng)不良[15-16]，因此肺癌患者多有免疫系統(tǒng)功能紊亂。癌癥患者在進行化療時，由于B 細胞的大量破壞，免疫球蛋白如IgG、IgM 等可能持續(xù)下降[17]。本研究中，EN+PN 組IgM水平較EN 組高。出現(xiàn)同樣變化的還有TLC，這可能是腸外結(jié)合腸內(nèi)營養(yǎng)方式更能在短時期有效恢復免疫系統(tǒng)的功能。

本研究顯示，EN+PN 組的營養(yǎng)治療并發(fā)癥發(fā)生率總體上要低于單純EN 組，這說明完全EN 組患者可能存在化療過程中（甚至給藥間歇期）胃腸道系統(tǒng)負擔加重的情況，這很可能會導致患者出現(xiàn)較化療前更為嚴重的營養(yǎng)不良。如何快速有效地達到營養(yǎng)治療目的，且又可最大程度上維護肺癌化療患者的腸道功能，有學者[18]提出滋養(yǎng)性喂養(yǎng)即EN+PN 的方式。本研究結(jié)果中EN+PN 組在化療耐受性、完成化療周期情況以及肺癌術(shù)后并發(fā)癥方面與EN 組差異無統(tǒng)計學意義。所以綜上考慮，臨床上若遇到患者在化療周期內(nèi)出現(xiàn)嚴重不良反應，須盡快改善營養(yǎng)狀態(tài)，且患者有較好的靜脈條件時，應盡可能地優(yōu)先采用EN+PN 的方式予以營養(yǎng)治療。

本研究還針對營養(yǎng)治療和肺癌術(shù)后相關并發(fā)癥做Logistic 回歸分析。腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)治療并發(fā)癥有機械性（如置管失敗）、感染性、胃腸道（如惡心嘔吐、胃潴留、腹瀉腹脹）及代謝并發(fā)癥（如高/低血糖），肺癌術(shù)后并發(fā)癥以肺部感染、肺不張、肺漏氣、胸腔積液、心率失常、肺水腫、切口感染等較為常見。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示患者化療前的營養(yǎng)指標，化療期間營養(yǎng)治療方式、年齡、性別、手術(shù)、肺癌類型等與營養(yǎng)并發(fā)癥的發(fā)生無關，而肺癌術(shù)后并發(fā)癥影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，IgG是其獨立保護因素。IgG 是人體含量最多的免疫球蛋白，結(jié)合本次研究結(jié)果，臨床上若能有效提升患者術(shù)前IgG 水平，可能會一定程度上降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜上所述，2 種方式對改善患者營養(yǎng)狀況、降低肺癌術(shù)后相關并發(fā)癥都有良好的效果，但是EN+PN 組能有效提升IgM 和TLC 的水平，而且營養(yǎng)治療并發(fā)癥也更少。盡管本研究無法完全排除患者個人胃腸道原功能狀態(tài)、EN 和PN 用量以及觀察時間的影響，但可以初步得出在一定情形下，肺癌術(shù)后化療患者行營養(yǎng)治療期間可優(yōu)先考慮EN+PN 的方式這一結(jié)論。