三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記評(píng)價(jià)丁苯酞注射液對(duì)急性缺血性卒中患者腦血流的影響

馬鵬程，鄔剛，劉楠，王晉，董小林，彭桂蘭，孫桂芳，馮煜森

缺血性卒中是臨床上常見的心腦血管疾病之一，現(xiàn)階段臨床治療主要有超急性期動(dòng)靜脈溶栓和血管重建術(shù)，以及后續(xù)抗血小板藥物、他汀類藥物等二級(jí)預(yù)防措施[1]。丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，能夠通過血腦屏障，通過消除自由基，對(duì)急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能的損傷有改善作用[2]。近年來MRI三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）掃描技術(shù)已應(yīng)用于臨床工作[3]。3D-ASL掃描時(shí)間快，能夠獲得全腦灌注情況[4]。本文通過3D-ASL掃描技術(shù)觀察丁苯酞對(duì)急性前循環(huán)缺血性卒中患者血流灌注的改變，旨在為丁苯酞治療缺血性卒中的療效和原理提供客觀數(shù)據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，連續(xù)納入2018年9月-2020年1月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院、昆明市第二人民醫(yī)院收治的首發(fā)急性缺血性卒中患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病時(shí)間＜48 h；②年齡范圍18～60周歲；③符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；④未進(jìn)行動(dòng)靜脈溶栓治療；⑤經(jīng)MRI-DWI序列證實(shí)梗死病灶位于前循環(huán)供血區(qū)且病灶面積＜4 cm2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙及竇性心動(dòng)過緩患者；②體內(nèi)有金屬植入物、患有幽閉恐懼癥、無法配合檢查及經(jīng)過影像學(xué)檢查存在顱內(nèi)出血患者；③患有惡性腫瘤并正在接受抗腫瘤治療患者；④對(duì)丁苯酞、釓噴酸葡胺過敏的患者；⑤根據(jù)我國2017年《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》診斷為頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈等血管狹窄或閉塞的患者[6]。本研究通過各研究中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療 連續(xù)納入60例符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組給予阿司匹林、阿托伐他汀及控制血壓、血糖等常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041）治療，每12 h靜滴100 mL，每次靜滴時(shí)間控制在50 min以上，連續(xù)使用14 d。

收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史（吸煙10年以上，每日10支）、飲酒史（飲酒10年以上，每周約300 mL），治療前及治療14 d后進(jìn)行頭顱MRI影像（包括3D-ASL序列）檢查。比較兩組基線數(shù)據(jù)及治療前后3D-ASL序列顯示的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）差異。

1.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 采用德國西門子Avanto 1.5 T MR超導(dǎo)掃描儀，8通道頭頸聯(lián)合線圈，所有對(duì)象取仰臥位，頭部?jī)蓚?cè)固定。先進(jìn)行常規(guī)序列及DWI掃描，最后進(jìn)行3D-ASL掃描。掃描參數(shù)：①常規(guī)掃描參數(shù)：T1WI橫斷面掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）540 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）11 ms，層厚6 mm，層間距0.6 mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）23 cm×23 cm，激勵(lì)次數(shù)2；T2WI橫斷掃描參數(shù)：TR 3400 ms，TE 67 ms，層厚6 mm，層間距0.6 mm，F(xiàn)OV 23 cm×23 cm，激勵(lì)次數(shù)2；②3D-ASL掃描參數(shù)：TR 4000 ms，TE 21 ms，激勵(lì)次數(shù)1，F(xiàn)OV 19 cm×19 cm，層厚3 mm，層數(shù)40，掃描時(shí)間3分12秒；③DWI采用快速自旋回波平面成像，掃描參數(shù)：TR 3500 ms，TE 98 ms，F(xiàn)OV 23 cm×23 cm，層厚6 mm，層數(shù)18，b值分別為0 s/mm2、1000 s/mm2。完成掃描后，將數(shù)據(jù)載入西門子磁共振自帶MMWP工作站，ASL選擇層面以DWI（b值=1000 s/mm2）圖像最大面積作為數(shù)據(jù)采集層面。

3D-ASL圖像處理：在MMWP后處理工作站中重建出CBF圖像，在病灶區(qū)域內(nèi)選擇3個(gè)感興趣區(qū)（region of interest，ROI），再在對(duì)側(cè)相應(yīng)位置選擇3個(gè)ROI，選擇時(shí)應(yīng)注意避開動(dòng)脈、腦室及腦溝，每個(gè)ROI所包含的像素保持一致，ROI面積0.39 cm2。記錄數(shù)值并計(jì)算平均數(shù)，所有患者的ASL、DWI圖像均由兩位影像科有豐富閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分別閱讀解析，有不同意見時(shí)，進(jìn)一步商議達(dá)成一致意見。相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）為病灶區(qū)ROI信號(hào)平均值與其鏡像點(diǎn)信號(hào)平均值之比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；同組內(nèi)治療前、后數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對(duì)比 研究共入組60例急性缺血性卒中患者，其中男性40例（66.7%），女性20例（33.3%），年齡35～60歲，對(duì)照組和觀察組各30例。兩組患者的年齡，性別，高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前兩組患者的rCBF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組治療前后相對(duì)腦血流量比較 觀察組治療后rCBF較本組治療前有提高（P=0.009），對(duì)照組治療前后rCBF無提高（P=0.195）。治療后，觀察組rCBF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。

3 討論

缺血性卒中發(fā)生后，除了缺血所致腦組織損傷外，內(nèi)環(huán)境失衡、能量衰竭、炎性細(xì)胞因子損害、血腦屏障通透性異常等也進(jìn)一步加重了腦組織的損傷。缺血發(fā)生后，細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的產(chǎn)生造成自由基的釋放、鈣依賴性蛋白酶的生成和磷脂的降解引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，從而引起線粒體功能障礙并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。梗死灶周圍存在一部分喪失電活動(dòng)的組織，但細(xì)胞結(jié)構(gòu)仍然完整，這部分組織被稱為缺血半暗帶[8]。缺血性卒中急性期治療的關(guān)鍵就是改善缺血半暗帶的血流灌注，提高缺血腦細(xì)胞的抗氧化能力，阻止腦細(xì)胞進(jìn)一步凋亡或壞死。

表1 觀察組和對(duì)照組基線資料及腦血流情況

丁苯酞注射液是一種新型腦保護(hù)劑，近年來在急性缺血性卒中的治療中應(yīng)用越來越廣泛。前期研究顯示，丁苯酞可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡或壞死，從而抑制梗死灶的發(fā)展并改善患者預(yù)后[2，9]。目前，針對(duì)丁苯酞對(duì)缺血性卒中急性期梗死區(qū)及缺血半暗帶腦血流影響的研究相對(duì)較少，且缺乏定量的研究數(shù)據(jù)。尹春麗等[10]通過CTP對(duì)急性缺血性卒中患者缺血半暗帶腦血流變化進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，口服丁苯酞治療可以改善缺血灶邊緣區(qū)域的CBF。本研究利用MRI在非大動(dòng)脈狹窄或閉塞患者中觀察了丁苯酞注射液對(duì)缺血區(qū)腦血流的改善情況，結(jié)果與尹春麗的研究基本一致。相似的研究結(jié)果和結(jié)論提示，丁苯酞可以同時(shí)改善急性缺血性卒中患者缺血區(qū)和半暗帶的腦血流量。

本研究采用3D-ASL技術(shù)進(jìn)行腦灌注掃描，為避免患者缺血區(qū)及對(duì)側(cè)鏡像區(qū)基礎(chǔ)灌注差異可能影響ROI測(cè)定的真實(shí)性，采用了缺血區(qū)與其鏡像點(diǎn)ROI信號(hào)值的比值作為統(tǒng)計(jì)對(duì)象，使不同的患者具有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，提高了研究結(jié)果的可信度。ASL灌注掃描技術(shù)的基本成像原理是將水作為自由彌散的內(nèi)在示蹤劑，采用反轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記動(dòng)脈血中的質(zhì)子，并將標(biāo)記前后采集的圖像進(jìn)行對(duì)比，從而獲得能夠反映組織的灌注情況，與傳統(tǒng)的灌注技術(shù)相比，避免了注射對(duì)比劑帶來的藥物過敏風(fēng)險(xiǎn)，可多次重復(fù)檢查，因此，臨床應(yīng)用前景廣泛。

3D-ASL技術(shù)的分類根據(jù)磁標(biāo)記過程的不同，主要分為傳統(tǒng)連續(xù)性動(dòng)脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pulsed arterial spin labeling，PASL）和脈沖連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pulsed continuous arterial spin labeling，PCASL）等技術(shù)。PCASL是一種全新容積灌注成像技術(shù)[11-12]，它結(jié)合了CASL和PASL的優(yōu)點(diǎn)，通過切換梯度場(chǎng)和多個(gè)短脈沖組合實(shí)現(xiàn)ASL的長脈沖的效果，不需要專用線圈，突破了傳統(tǒng)2D-ASL的各種局限，采集時(shí)間更短，能有效克服磁敏感偽影、減輕運(yùn)動(dòng)偽影，提高了圖像信噪比和標(biāo)記效率，灌注圖像更均勻，有更高的空間分辨率和覆蓋范圍，本研究采用PCASL技術(shù)，全部使用了8通道常規(guī)頭頸聯(lián)合線圈完成掃描，也顯示了PCASL技術(shù)在臨床應(yīng)用中的便捷性。MRI動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像（dynamic susceptibility contrastenhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）也能測(cè)量CBF，且能獲得除CBF外的多個(gè)灌注參數(shù)，3D-ASL雖然只能獲取CBF一個(gè)灌注參數(shù)，但既往研究結(jié)果顯示3D-ASL檢測(cè)的CBF能更準(zhǔn)確反映病灶內(nèi)血流灌注情況，認(rèn)為3D-ASL技術(shù)在臨床工作中更有優(yōu)勢(shì)[13-17]。

本研究樣本量小，未與PWI、CTP進(jìn)行對(duì)比分析，后續(xù)會(huì)針對(duì)不同病因和機(jī)制的缺血性卒中患者進(jìn)行更深入研究。

【點(diǎn)睛】通過MRI三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記序列對(duì)急性前循環(huán)缺血性卒中患者應(yīng)用丁苯酞注射液治療前后的腦血流情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，丁苯酞注射液連續(xù)應(yīng)用14 d可以改善非大動(dòng)脈狹窄或閉塞所致缺血性卒中患者梗死區(qū)域的腦血流。