達(dá)比加群酯特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗應(yīng)用一例

馮霞飛，謝強(qiáng)麗，周希，黃偉劍

作者單位：325000 浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心臟重癥監(jiān)護(hù)室

1 臨床資料

男性，63歲，有高血壓病史5年余，近來未服藥，自述血壓控制可。有糖尿病病史5年余，服用“二甲雙胍、格列齊特緩釋片（達(dá)美康）”。否認(rèn)心臟病病史、腦卒中史、既往大出血史、手術(shù)外傷史及食物藥物過敏史。此次因“心悸半年余”于2018年10月4日入院 ，查動(dòng)態(tài)心電圖提示陣發(fā)性心房顫動(dòng)。查體：體溫：36.4℃ , 心率：47 次 /min，血壓：131/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸：20次 /min。無頸靜脈怒張，兩肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。腹軟，無壓痛。?？撇轶w：心前區(qū)無隆起，未見異常搏動(dòng)。觸診心尖搏動(dòng)位于左第V肋間，鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，力量強(qiáng)，無抬舉感、無摩擦感及震顫。心相對(duì)濁音界大小正常。心音正常，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙下肢無浮腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)好。入院診斷：陣發(fā)性心房顫動(dòng)，高血壓病，2型糖尿病。入院后超聲心動(dòng)圖示：左心房增大，輕度二尖瓣反流，主動(dòng)脈竇部及升部增寬，主動(dòng)脈瓣局部鈣化，輕度主動(dòng)脈瓣反流，輕度三尖瓣反流，左心室舒張功能輕度減退。計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）:左心房及兩肺靜脈主干未見明確血栓，予以完善相關(guān)術(shù)前檢查。術(shù)前口服達(dá)比加群酯膠囊110 mg Bid共三周，擇期行“心房顫動(dòng)冷凍球囊消融術(shù)”，術(shù)中出現(xiàn)血壓下降，數(shù)字減影血管造影（DSA ）透視下提示心包積液，予多巴胺升壓、輸液等處理，緊急行心包穿刺持續(xù)抽液并回輸至體內(nèi)，使血壓維持在110/70 mmHg左右,觀察30 min，考慮出血速度未減慢，遂轉(zhuǎn)至手術(shù)室行“體外循環(huán)下心臟破裂修補(bǔ)術(shù)”，術(shù)中見心包內(nèi)血性心包積液約400 ml，破口位于左肺靜脈入左心房處，肺靜脈側(cè)后壁位置，直徑約1 cm， 累及部分肺靜脈，出血量大。術(shù)中常規(guī)建立體外循環(huán)。并行循環(huán)，降溫阻斷升主動(dòng)脈，經(jīng)升主動(dòng)脈根部直接灌注4：1冷血停搏液，心臟停跳。使用4-0 Prolene線4針帶墊片間斷縫合心臟破口， 體外循環(huán)時(shí)間82 min，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間27 min，關(guān)胸時(shí)發(fā)現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)面滲血明顯，先后予以魚精蛋白600 mg中和肝素、纖維蛋白原1 000 mg補(bǔ)充纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物400 U、單采血小板10 U，效果欠佳，手術(shù)創(chuàng)面滲血仍明顯，考慮到術(shù)前使用達(dá)比加群酯抗凝治療，予以依達(dá)賽珠單抗2.5 g靜脈推注,間隔10 min后再次靜脈推注依達(dá)賽珠單抗2.5 g，20 min后手術(shù)創(chuàng)面滲血逐漸減少，1 h后關(guān)胸結(jié)束手術(shù)，手術(shù)順利。 術(shù)后監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害及凝血功能異常，3天后重新啟動(dòng)抗凝治療，隨訪二月未發(fā)現(xiàn)有栓塞事件發(fā)生。

2 討論

抗凝藥物的解毒劑或逆轉(zhuǎn)劑在降低病死率或改善出血事件的總體臨床進(jìn)程方面的具體作用尚未完全明確。 達(dá)比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的缺血性腦卒中和全身栓塞以及預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞[1-2]。依達(dá)賽珠單抗是達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑，是一種特異性、高效抑制達(dá)比加群酯免疫片段的人源化單克隆抗體，它在體外和體內(nèi)條件中以1:1化學(xué)計(jì)量關(guān)系降低達(dá)比加群酯活性[3]。依達(dá)賽珠單抗與達(dá)比加群酯結(jié)合的親和力比凝血酶高350倍[3]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在小鼠注射后1 min內(nèi)，抗凝活性完全逆轉(zhuǎn)，并在隨后的25 min內(nèi)維持其作用[3]。盡管抗達(dá)比加群酯免疫片段和凝血酶在識(shí)別和結(jié)合達(dá)比加群酯方面有相似之處，但是抗達(dá)比加群酯免疫片段沒有顯示任何凝血酶樣活性，并且在沒有達(dá)比加群酯的情況下，體外研究沒有顯示依達(dá)賽珠單抗對(duì)凝血途徑有任何影響[3]。

接受達(dá)比加群酯治療后，所有受試者在所檢查的凝血試驗(yàn)中均一致顯示凝血時(shí)間延長(zhǎng)，如稀釋凝血酶時(shí)間（dTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、活化凝血時(shí)間（ACT）等。有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)依達(dá)賽珠單抗存在劑量依賴性效應(yīng)。與安慰劑輸注相比，1 g依達(dá)賽珠單抗輸注可導(dǎo)致dTT降低74%，2 g降低達(dá)94%，5 g逐漸降低到99%。輸注依達(dá)賽珠單抗后也提示其他凝血指標(biāo)的正?；?，完全消除了達(dá)比加群酯的任何作用[3]。

大多數(shù)與應(yīng)用達(dá)比加群酯相關(guān)的出血并發(fā)癥是輕-中度程度出血，可以通過簡(jiǎn)單地暫時(shí)停用藥物、一般物理或藥理學(xué)止血措施、觀察病情變化等方法處理[4-6]。在嚴(yán)重出血事件或需要緊急手術(shù)時(shí)，可輸注依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道在無法控制出血或需要緊急手術(shù)的患者中98%的患者單用5g劑量的依達(dá)賽珠單抗足夠逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯作用，而且大多數(shù)患者能維持24 h的逆轉(zhuǎn)[7]。在多個(gè)研究中觀察到的依達(dá)賽珠單抗能穩(wěn)定、快速和持久的逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯作用[7-10]。

依達(dá)賽珠單抗無內(nèi)在促凝活性[3]。服用達(dá)比加群酯的患者本身存在血栓前病變，抗凝保護(hù)的突然移除暴露了潛在的血栓風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致血栓并發(fā)癥，特別是當(dāng)在易栓的患者中重新開始抗凝治療有延遲的情況下。Raco等[11]報(bào)道在使用依達(dá)賽珠單抗后血栓事件的發(fā)生率較高，可能與這些患者是老年人、有卒中前病史、或心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc ）評(píng)分較高等有關(guān)。

本病例報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)了依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的有效性，并且未發(fā)現(xiàn)與使用依達(dá)賽珠單抗的直接相關(guān)的副作用。療效及副反應(yīng)均還需更多臨床證據(jù)證實(shí)，需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來確定其使用的最佳臨床方案。