氯氮平聯(lián)合穴位埋線法對精神分裂癥頑固性幻聽患者的代謝影響及臨床療效

肖慧瓊 李冬鳳 梁小麗 張雪花 謝莉 周志強(qiáng) 劉學(xué)軍 李新純

〔摘要〕 目的 研究氯氮平聯(lián)合穴位埋線對精神分裂癥頑固性幻聽患者的代謝影響，并探討臨床療效。方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的30例健康人作為對照組;60例精神分裂癥頑固性幻聽患者隨機(jī)分為氯氮平組（藥物組）和穴位埋線聯(lián)合氯氮平組（針?biāo)幗M），每組30例，患者均接受6周治療。采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）、聽幻覺量表（auditory hallucinations rating scale， AHRS）、臨床療效總評量表（clinical global impression， CGI） 評定各組療效，采用ELISA法檢測各組血清中細(xì)胞因子的含量，并且通過UPLC-MS/MS技術(shù)檢測血清中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化。結(jié)果 治療前，藥物組與針?biāo)幗M患者PANSS、AHRS、CGI相關(guān)評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者3種量表評分均較治療前有所降低（P<0.05），除了藥物組的CGI病情嚴(yán)重程度一項(xiàng)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且治療后針?biāo)幗M3種量表評分均較藥物組降低（P<0.05）。治療前，藥物組和針?biāo)幗M血清中IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較對照組升高，而IL-2、IL-8濃度較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），藥物組和針?biāo)幗M比較只有IL-1β的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，針?biāo)幗M和藥物組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前降低，IL-2、IL-8水平較治療前升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而藥物組與針?biāo)幗M相比只有IL-8差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。代謝組學(xué)分析表明，與對照組相比，藥物組和針?biāo)幗M體內(nèi)代謝物發(fā)生明顯變化，發(fā)現(xiàn)有4個差異代謝物（檸檬酸、豆蔻酸、胱氨酸、絲氨酸），且兩種方案治療后4個差異代謝物均出現(xiàn)不同程度變化。結(jié)論 精神分裂癥頑固性幻聽患者體內(nèi)存在著代謝異常，氯氮平聯(lián)合穴位埋線療法有助于維持人體內(nèi)細(xì)胞因子的水平和調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的平衡，臨床療效尚佳，可臨床推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕 精神分裂癥;頑固性幻聽;氯氮平;穴位埋線;代謝組學(xué)

〔中圖分類號〕R245.9? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.013

〔Abstract〕 Objective To observe the metabolic effect of clozapine combined with acupoint catgut-embedding on patients with intractable hallucinations of schizophrenia， and to explore the clinical efficacy. Methods In line with the inclusion criteria， 30 healthy people were enrolled as normal group （HC）. 60 patients with intractable hallucinations of schizophrenia were randomly divided into a clozapine group （drug group） and acupoint catgut-embedding combined with clozapine group （acupoint-drug group）， with 30 cases in each group. The patients were treated for 6 weeks. The scores of positive and negative syndrome scale （PANSS）， auditory hallucinations rating scale （AHRS）， clinical global impression （CGI） were determined， and contents of serum cytokines in each group were tested by ELISA. Through UPLC-MS/MS technology， the changes of endogenous metabolites in serum were analyzed. Results Before treatment， there were no significant difference in PANSS， AHRS and CGI scores between the drug group and acupuncture-drug group （P>0.05）. After treatment， the scores of all three scales were reduced （P<0.05）. Except for the severity of CGI in the drug group， there was no difference before and after treatment （P>0.05）， and the scores of the three scales in the acupuncture-drug group were lower than those in the drug group after treatment （P<0.05）. Before treatment， the level of IL-1β， IL-6， TNF-α were increased in the drug group and acupuncture-drug group than those in the control group， while the level of IL-2， IL-8 were decreased when compared with the control group. The differences were statistically significant （P<0.05）. But only IL-1β had statistically significant difference between the drug group and the acupuncture-drug group （P<0.05）. After treatment， the level of IL-1β， IL-6， TNF-α turned to decrease and the level of IL-2， IL-8 turned to increase both in the acupuncture-drug group and the drug group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. But only IL-1β had statistically significant difference between the drug group and the acupuncture-drug group （P<0.05）. Metabolomics analysis showed that compared with the control group， the metabolites in the drug group and the acupuncture-drug group changed significantly. Four differential metabolites （citric acid， myristic acid， cystine， serine） were found， and the four differential metabolites changed to varying degrees after treatment with the two regimens. Conclusion There are metabolic abnormalities in patients with intractable hallucinations of schizophrenia. Clozapine combined with acupoint catgut-embedding can help maintain the level of cytokines in the body and regulate the balance of substance metabolism. The clinical effect is good， and it can be applied and promoted clinically.

〔Keywords〕 schizophrenia; intractable hallucinations; clozapine; acupoint catgut-embedding; metabolomics

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，其發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)進(jìn)程至今不明。該病多發(fā)于青壯年，尤其集中于16～40歲人群，表現(xiàn)為思維、情感、感知異常[1]以及緊張癥表現(xiàn)和暴力行為。精神分裂癥患者中有50%～70%常伴有幻聽[2]，經(jīng)抗精神病藥物治療后，仍然存在一定比例的頑固性幻聽癥狀，給患者的生活帶來極大不便?；寐犑侵冈跊]有相應(yīng)外部聲源的情況下對聲音的感官體驗(yàn)[3]，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，嚴(yán)重者可能在幻聽的支配下出現(xiàn)傷人、傷己的暴力沖動行為，嚴(yán)重影響了患者的情感、社會功能及社會安全[4]?；寐牭陌l(fā)生機(jī)制至今尚不清楚，但相關(guān)研究表明，過度焦慮及抑郁、獨(dú)處、工作成就感降低等都會顯著增加精神分裂癥患者的幻聽頻率[5]。如何對精神分裂癥幻聽患者進(jìn)行有效的治療，為患者、家庭、社會減輕負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)研究的課題之一[6]。氯氮平作為二苯氧氮平類藥物，屬于一種非典型抗精神病藥物[7]。同時，氯氮平也是臨床治療難治性精神分裂癥常用藥物，但治療后臨床癥狀未得到有效緩解的患者仍占總數(shù)的三分之一[8]，再加上近年來發(fā)現(xiàn)其單獨(dú)治療效果極為有限，于是聯(lián)合針?biāo)幘统蔀榱伺R床用藥的新思路。本研究利用中醫(yī)學(xué)的穴位埋線法合并氯氮平治療精神分裂癥頑固性幻聽，對比單獨(dú)用藥，觀察用藥后的臨床療效及血清中代謝化合物的變化情況，為精神分裂癥頑固性幻聽的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)對象

2018年6月至2019年6月在湖南省腦科醫(yī)院收集符合DSM-IV精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]的精神分裂癥頑固性幻聽住院患者60例，其中男32例，女28例，年齡（30.23±4.31）歲，病程（6.17±2.03）年。從中隨機(jī)選取30例為藥物組，采取單一藥物治療，其中男18例，女12例，年齡（29.03±3.66）歲，病程（6.20±2.12）年;其余30例為針?biāo)幗M，采取藥物和埋穴聯(lián)合治療，其中男14例，女16例，年齡（31.43±4.51）歲，病程（6.03±1.97）年。性別、年齡和病程分析發(fā)現(xiàn)，組內(nèi)兩兩相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。另收集同時期在本院進(jìn)行健康體檢受試者30例為對照組，其中男15例，女15例，年齡（31.57±3.91）歲。所有研究對象體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查（心電圖、腦電圖、血常規(guī)、血生化）均正常，排除妊娠及哺乳、藥物過敏、酒精計(jì)藥物依賴患者。所有入組患者獲得法定監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.2? 治療方法

1.2.1? 對照組? 該組不予任何處理。

1.2.2? 藥物組? 該組患者固定于每天早餐后、中餐后及晚餐后0.5 h口服氯氮平片劑（25 mg，湖南洞庭，H43020571）50～100 mg，藥物治療連續(xù)6周。

1.2.3? 針?biāo)幗M? 該組患者在藥物組用藥的基礎(chǔ)上采用穴位埋線法。取穴為聽宮、聽會穴，將羊腸線剪至0.5 cm長，高壓消毒后備用。將一條羊腸線（0#，金環(huán)，YY1116-2002）插入9號針頭中，用針灸針（7#，智象，20160062）作為芯插入針中?；颊卟扇∽⒆藙?，對患者聽宮、聽會穴位周圍常規(guī)消毒，張口取穴，醫(yī)生右手持針在距穴位中心1 cm處進(jìn)針，左手推針芯，穿過穴位中心約1 cm處出針將羊腸線埋入兩個穴位中，將腸線兩端緊貼皮膚剪短，退出針。每周埋1次，其中1、3、5周為聽宮穴，2、4、6周聽會穴，6周為1個療程。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 問卷法? 采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）[10]，聽幻覺量表（auditory hallucinations rating scale， AHRS）[11]、臨床療效總評量表（clinical? global impression， CGI）[12]分別評估患者精神分裂癥嚴(yán)重程度、幻聽的嚴(yán)重程度和藥物療效，藥物組與針?biāo)幗M治療前及治療后各評定1次。（1）PANSS屬于他評量表，主要適用于成年精神分裂癥患者，包括陽性癥狀量表7個條目，陰性癥狀量表7個條目，以及一般精神病理量表16個條目，總共30條，量表中所有項(xiàng)目均按照1～7分評分，總分為30項(xiàng)總分之和，分值越高，表示患者精神癥狀越嚴(yán)重。（2）CGI是用來評定臨床療效的量表，常用于精神科各類疾病的臨床治療及科學(xué)研究中，由3個分量表組成，分別為病情嚴(yán)重程度、療效總評以及療效指數(shù)：①病情嚴(yán)重程度分為7個等級，1=基本無病，2=極輕，3=輕度，4=中度，5=明顯，6=重度，7=極重，反應(yīng)病情嚴(yán)重程度;②療效總評由臨床醫(yī)生對患者的疾病與基線狀態(tài)相比改善或加重的程度進(jìn)行評定，也分為7個等級，1=顯著進(jìn)步，2=進(jìn)步，3=稍進(jìn)步，4=無變化，5=稍惡化，6=惡化，7=嚴(yán)重惡化;③療效指數(shù)是療效分與副作用分的比值。本研究選用CGI中的病情嚴(yán)重程度和療效總評分量表作為研究工具。（3）AHRS 評分分為10級，0級為無癥狀，10級癥狀表現(xiàn)為最嚴(yán)重，主要內(nèi)容包括聲音響度、頻率、內(nèi)容及患者痛苦程度4個部分。

1.3.2? 血清細(xì)胞因子濃度檢測? 對照組及患者治療前后，禁食12 h，于清晨7時左右安靜狀態(tài)下使用真空采血管采集5 mL靜脈血，室溫下3 000 rpm離心10 min，取上清液血清分裝于EP管中，-80 ℃保存，待分析。采用ELISA法檢測血清中IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，每份血清都進(jìn)行雙份檢驗(yàn)，每份做3次重復(fù)，最后取其平均數(shù)據(jù)。

1.4? UPLC-MS/MS技術(shù)分析血清中的代謝產(chǎn)物

1.4.1? 色譜條件? 于-80 ℃冰箱中取出上述凍存的血漿樣品，在4 ℃條件下解凍。取100 μL血清樣品中加入400 μL預(yù)冷甲醇/乙腈（1∶1，v/v）溶液，渦漩混合30 s，-20 ℃放置15 min后，4 ℃下13 000 r/min離心10 min。離心后取上清液400 μL，真空干燥，加入100 μL乙腈水溶液（乙腈∶水=1∶1，v/v）復(fù)溶，渦漩30 s，4 ℃下13 000 rpm離心10 min，取上清液5 μL備用。ACQUITY UPLCTM BEH C18柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），流速0.25 mL/min，柱溫40 ℃，樣品室溫度4 ℃，進(jìn)樣量5 μL，流動相A：10 mmol/L醋酸銨水溶液（pH 4.0），流動相B：乙腈，梯度洗脫：0～2 min，0%～10% B;2～11 min，10%～95% B。

1.4.2? 質(zhì)譜條件? ESI離子源，正負(fù)離子同時檢測，代謝譜分析采用全掃描方式，掃描范圍100～1 000 amu，毛細(xì)管電壓3.0 kV（ESI+）、2.9 kV（ESI-）;錐孔電壓35 V（ESI+）、25 V（ESI-），源溫度120 ℃，去溶劑溫度350 ℃，去溶劑氣流速400 L/h，錐孔反吹氣流速50 L/h。

1.5? 數(shù)據(jù)分析處理

采用SPSS 17. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用XCMS軟件對代謝物離子峰進(jìn)行樣本檢測數(shù)據(jù)提取，使用LOESS方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。采用帕累托縮放（Peratoscaling）方法進(jìn)行歸一化，然后應(yīng)用Metabo Analyst 3.0軟件進(jìn)行主成份分析法（PCA），偏最小二乘回歸分析（PLS-DA）。根據(jù)VIP值和P值統(tǒng)計(jì)，篩選潛在生物標(biāo)志物。

2 結(jié)果

2.1? 臨床療效比較

藥物組與針?biāo)幗M患者治療前PANSS、AHRS、CGI相關(guān)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后PANSS、AHRS、CGI相關(guān)評分針?biāo)幗M較藥物組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，除了藥物組在治療后CGI病情嚴(yán)重程度一項(xiàng)與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組PANSS、AHRS和針?biāo)幗M的CGI病情嚴(yán)重程度差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表2。

2.2? 治療前后血清中多種細(xì)胞因子水平比較

治療前，藥物組和針?biāo)幗M血清中IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較對照組升高，而IL-2、IL-8濃度較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），藥物組和針?biāo)幗M比較IL-1β差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，針?biāo)幗M和藥物組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前降低，IL-2、IL-8水平較治療前升高，且所有細(xì)胞因子差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而藥物組與針?biāo)幗M相比只有IL-8差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表3。

2.3? 代謝化合物主成份分析

對所有樣本的總離子色譜圖進(jìn)行可視化檢測后，提取所有峰信號強(qiáng)、重復(fù)性及穩(wěn)定性好的數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，初步采用PCA方法對對照組、藥物組和針?biāo)幗M進(jìn)行分析。經(jīng)UPLC-MS/MS分析，共檢測到89個色譜峰，依據(jù)各色譜峰的分子離子峰及主要碎片峰的解析，通過數(shù)據(jù)庫搜索、文獻(xiàn)對照，獲得了30個代謝化合物。結(jié)果表明，每組樣本數(shù)據(jù)能基本聚在一起，但精神分裂癥幻聽患者經(jīng)藥物和針?biāo)幹委熀笈c對照組相比體內(nèi)物質(zhì)代謝已經(jīng)發(fā)生變化，圖中表現(xiàn)為空間位置較遠(yuǎn)，其中PC1（17.3%），PC2（7.3%），PC3（9.7%）的貢獻(xiàn)率相加為（34.3%），說明該模型不穩(wěn)定，需進(jìn)行其他多元判別分析。見圖1。

2.4? 潛在生物標(biāo)志物篩選

為了進(jìn)一步探究精神分裂癥頑固性幻聽患者血清中的潛在生物標(biāo)志物，對3組血清樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行PLS-DA分析，代表模型預(yù)測率Q2=0.851，具有較好的預(yù)測能力。圖2a表明，對照組、藥物組、針?biāo)幗M沿第一主成分方向基本分離，表明3組血清代謝物存在明顯差異，從空間位置看來針?biāo)幗M的代謝物差異變化輪廓更接近于對照組。由VIP值（圖2b），篩選VIP>1且進(jìn)行單因素ANOVA方差檢驗(yàn)（P<0.05）（表4）后確定4種差異代謝產(chǎn)物，分別是檸檬酸、胱氨酸、豆蔻酸、色氨酸，作為氯氮平聯(lián)合穴位埋線治療精神分裂癥頑固性幻聽的潛在生物標(biāo)志物。

3 討論

精神分裂癥是臨床精神科常見病、多發(fā)病，對患者的感情、思維、行為及知覺等多方面產(chǎn)生嚴(yán)重影響[13]，幻聽是常見癥狀之一，雖經(jīng)過抗精神病藥物治療，但仍有25%～30%患者的幻聽癥狀未消失，最終成為頑固性幻聽[14]。氯氮平是臨床治療難治性精神分裂癥常用藥物[15]，作用于中樞神經(jīng)的多種神經(jīng)介質(zhì)，而表現(xiàn)出多相效應(yīng)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。因此選擇口服氯氮平和穴位埋線法結(jié)合氯氮平兩種方法治療，通過觀察PANSS、AHRS、CGI評分量表發(fā)現(xiàn)兩種方法治療后分值均有所降低且后者得分更低更接近于健康對照人群水平，說明聯(lián)合用藥的方法療效要比單一用藥更佳。

細(xì)胞因子可能會通過參與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)遞質(zhì)的變化影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展[16]。尤其是一些促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）在精神分裂癥患者情感、情緒、感知和社會變化相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。如高濃度的IL-1β進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過刺激IL-6、TNF-α間接參與精神類疾病病理的發(fā)生，并且與精神分裂癥的起源相關(guān)[18]。對精神分裂癥患者和正常對照組的腦組織進(jìn)行熒光定量PCR、Western blot及免疫組化實(shí)驗(yàn)，證明IL-8也可能參與了精神分裂的病理生理變化[19]。本研究檢測了IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α的含量，對照組與藥物組、針?biāo)幗M在治療前差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8呈現(xiàn)恢復(fù)趨勢，從而證明以上細(xì)胞因子可能參與了精神分裂癥頑固性幻聽發(fā)生的過程。

在臨床上，精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)生率顯著高于普通人群，提示精神分裂癥可能是一種全身系統(tǒng)性疾病[20]。推測該病可能與患者體內(nèi)各種代謝途徑相關(guān)，如脂肪酸代謝[21]、糖代謝[22]、氨基酸代謝途徑[23]、類固醇代謝途徑[24-25]。

檸檬酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，其濃度的變化提示了精神分裂癥幻聽病人的三羧酸循環(huán)存在一定問題，這關(guān)系到人體正常的糖類代謝，間接說明患者體內(nèi)糖代謝處于相對較高的狀態(tài)，提示大腦的能量需求在提高，或者正常的血糖跨膜運(yùn)輸受阻[26]。在聯(lián)合針?biāo)幍那闆r下，患者體內(nèi)檸檬酸濃度出現(xiàn)下降，說明該方法能夠緩解不平衡的糖代謝，減輕病人癥狀。氨基酸代謝物方面，胱氨酸是合成谷胱甘肽的重要原料之一，在大腦皮層，谷胱甘肽還可以被釋放到胞外空間[27]，因此可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，或行使著神經(jīng)遞質(zhì)的功能[28]，這些途徑都有可能參與精神分裂癥幻聽的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藥物和針?biāo)幒嫌脙煞N方法治療后精神分裂癥頑固性幻聽患者血清中胱氨酸的濃度有所回升。這一現(xiàn)象也提示了胱氨酸可以作為精神分裂癥頑固性幻聽的代謝標(biāo)志物。另外，脂肪酸代謝異常也會導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生認(rèn)知障礙[29]，本研究中發(fā)現(xiàn)中豆蔻酸濃度經(jīng)藥物和針?biāo)幹委熀?，濃度逐漸升高，該物質(zhì)主要參與人體脂類代謝，因此證實(shí)脂類代謝異常也與精神分裂頑固性幻聽癥狀相關(guān)。色氨酸代謝途徑包含5-羥色胺（5-HT）的生成和降解，5-HT是精神分裂癥核心的假說。Yao等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，精神分裂癥患者體內(nèi)乙酰5-HT/色氨酸的比值出現(xiàn)上升，而乙酰5-HT是由5-HT轉(zhuǎn)化而來的。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥幻聽者經(jīng)藥物和針?biāo)幹委熀?，色氨酸濃度仍然處在較高水平，還沒有回歸正常的趨勢，所以該物質(zhì)是否能在后續(xù)治療中應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。通過單一用藥和氯氮平聯(lián)合穴位埋線的共同作用后，這些代謝產(chǎn)物在患者體內(nèi)都出現(xiàn)了不同程度的變化，說明這兩種治療方法對病患都起到了一定作用。不足的是本研究篩選到的差異代謝物較少，需要后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)樣本加以驗(yàn)證。

綜上所述，本研究通過UPLC-MS/MS代謝組學(xué)技術(shù)并結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析方法在單一用藥和聯(lián)合用藥的精神分裂癥頑固性幻聽患者體內(nèi)尋找到4個潛在生物標(biāo)志物，并結(jié)合酶聯(lián)免疫反應(yīng)和量表評分對單一用藥和聯(lián)合針?biāo)幍寞熜нM(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)針?biāo)幝?lián)用方法療效更好，以期為后續(xù)對于該疾病的研究提供新的思路和臨床治療手段。

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（本文編輯? 匡靜之）