阿司匹林在慢性阻塞性肺疾病患者中獲益與風險的研究進展

李萍 王春燕

[摘要]阿司匹林作為一種歷史悠久的非甾體類抗炎藥（NSAIDs），在臨床上得到了廣泛的應用。阿司匹林哮喘（AIA）是指服用阿司匹林或其他NSAIDs后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)誘發(fā)的鼻塞、氣喘、支氣管痙攣等癥狀。本文通過查閱相關(guān)文獻，對阿司匹林用于慢性阻塞性肺疾病患者的獲益與風險進行研究，探討以呼吸困難為主要特征的慢性阻塞性肺疾病患者服用阿司匹林的獲益與風險，以期為臨床應用提供參考。

[關(guān)鍵詞]阿司匹林;阿司匹林哮喘;慢性阻塞性肺疾病;獲益與風險

[中圖分類號] R56? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（a）-0023-04

Research progress of benefit and risk of Aspirin in patients with chronic obstructive pulmonary disease

LI ping? ?WANG Chun-yan▲

Department of Pharmacy， Navy No.971 Hospital of People′s Liberation Army， Shangdong Province， Qingdao? ?266071， China

[Abstract] Aspirin， as a non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAIDs） with a long history， has been widely used in clinic. Aspirin asthma （AIA） refers to taking aspirin or other NSAIDs within a few minutes or hours after the occurrence of symptoms such as nasal congestion asthma bronchospasm. In this paper， the benefits and risks of Aspirin in patients with chronic obstructive pulmonary disease were studied by referring to relevant literature， and the benefits and risks of Aspirin in chronic obstructive pulmonary disease patients with respiratory distress as the main characteristics were discussed， so as to provide reference for clinical application.

[Key words] Aspirin; Aspirin induced asthma; Chronic obstructive pulmonary disease; Benefit and risk

阿司匹林（Aspirin，ASP）是一種歷史悠久的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。最早作為解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛應用于臨床，自20世紀中期被發(fā)現(xiàn)抗血小板效應以來，由于其在心腦血管疾病方面強大的獲益證據(jù)，現(xiàn)在更多的用于心腦血管疾病的預防和治療[1]。阿司匹林哮喘（AIA）指少數(shù)患者服用以阿司匹林為代表的NSAIDs后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)的鼻塞、氣喘、支氣管痙攣等呼吸道癥狀[2]。慢性阻塞性肺疾病其主要特征也是呼吸道癥狀和氣流受限[3]。那么，慢性阻塞性肺疾病患者服用阿司匹林的獲益與風險如何？本文通過查閱最新相關(guān)文獻，就這一疑問進行研究歸納和總結(jié)，旨在為臨床應用提供借鑒和參考。

1阿司匹林哮喘

阿司匹林哮喘也稱為“Samter三聯(lián)征”，是1967年由Samter等[4]首先描述，即哮喘、鼻竇炎伴鼻息肉和對環(huán)氧化酶-1抑制劑的不耐受[5]。因此伴有哮喘、鼻竇炎、鼻息肉的患者口服阿司匹林后尤其需要嚴密觀察[6-7]。阿司匹林激發(fā)試驗被認為是診斷AIA的金標準。其方法主要有靜脈法、口服法及吸入法，而吸入法現(xiàn)階段應用最為廣泛。即定量霧化吸入18%賴氨酸阿司匹林，每間隔0.5 h吸入1次，吸入劑量逐漸增大，吸入后第30秒和吸入后2 min時測定用力呼氣容量（FEV1），如果FEV1下降≥20%，即為陽性反應[8]。在兒童中AIA是罕見的，成人哮喘患者中AIA的發(fā)生率為5%～10%。男女發(fā)生比例為1∶2[9]。迄今為止，AIA的發(fā)病機制存在兩種主流觀點，都是白三烯在其中起著重要作用。一種是花生四烯酸代謝紊亂：阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制了花生四烯酸代謝中的環(huán)氧化酶（COX），使具有氣管收縮作用的促炎介質(zhì)前列腺素白三烯（CysLTS）和D2（PGD2）等生成增多[5，10-11]。另一種是2型炎癥反應：過敏原、病毒感染等引發(fā)上皮損傷，損傷上皮釋放胸腺淋巴細胞生成素和白細胞介素等。2型淋巴細胞（ILC2），還有被激活肥大細胞和嗜酸性粒細胞增多產(chǎn)生了大量的白三烯。另外血小板也參與了白三烯的產(chǎn)生[5]。

2阿司匹林對慢性阻塞性肺疾病患者的影響

2.1減少慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發(fā)作

慢性阻塞性肺疾病是可以預防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限，而呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆?；驓怏w導致的氣道和（或）肺泡異常所引起。最常見的呼吸道癥狀包括氣促、咳嗽和（或）咳痰。慢性阻塞性肺疾病現(xiàn)已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的最常見慢性疾病，是目前全球第四大死亡原因[3]。我國慢性阻塞性肺疾病患者近1億人，40歲以上成人慢性阻塞性肺疾病發(fā)病率達13.7%[12]。慢性阻塞性肺疾病患者因氣道感染或非感染因素引起氣道黏液分泌增多，氣流阻塞加劇，表現(xiàn)為呼吸困難加重，痰量增多，痰液變?yōu)槟撔裕０橛锌人?，喘息加劇。當上述癥狀加重程度超出日常的變異，達到需要加強治療甚至就診的程度即為AECOPD。而AECOPD是大多數(shù)慢性阻塞性肺疾病患者死亡的獨立危險因素，其防治水平直接影響患者生存[13]。最近發(fā)表在Chest上的一項研究顯示[14]，阿司匹林可以減少AECOPD風險，減少呼吸困難，改善生活質(zhì)量。該研究使用一個大的、特征良好的觀察隊列來調(diào)查阿司匹林的使用與AECOPD、呼吸道癥狀和生活質(zhì)量的關(guān)系。研究者將慢性阻塞性肺疾病患者分為中、重度兩組，平均隨訪3年。將1698例受試者中阿司匹林使用者與未使用者進行一對一傾向評分匹配，經(jīng)過篩選，503例阿司匹林使用者和503例未使用者匹配成功。研究結(jié)果顯示，阿司匹林使用者AECOPD的總發(fā)病率降低約22%（IRR=0.78，95%CI=0.65～0.94）。另外該研究還指出使用阿司匹林可能降低呼吸問卷評分、降低中重度呼吸困難以及降低慢性阻塞性肺疾病評估測試得分。這些發(fā)現(xiàn)意味著阿司匹林可能降低AECOPD的風險，并改善慢性阻塞性肺疾病的癥狀，從而提高生活質(zhì)量。

2.2減弱AECOPD的嚴重程度

AECOPD是慢性阻塞性肺疾病病程中的重要事件，嚴重影響患者肺功能與生活質(zhì)量，是加重醫(yī)療負擔和導致患者死亡的主要因素。慢性阻塞性肺疾病患者的死亡大多發(fā)生在急性加重或之后不久，而且許多患者需要緊急護理而住院治療[15]。因此AECOPD的嚴重程度直接影響治療難易以及預后。一項回顧性隊列研究[16]顯示，阿司匹林可以降低AECOPD患者的住院死亡率，有創(chuàng)機械通氣的使用率以及縮短住院時間。研究者確定了206 686例住院治療的AECOPD患者，其中阿司匹林使用者為13 826例（7%），其余為非使用者，主要觀察指標為住院死亡，機械通氣和住院時間等，結(jié)果顯示服用阿司匹林的患者住院死亡率明顯低于不服用阿司匹林的患者（1.0% vs. 1.4%，OR=0.60，95%CI=0.50～0.72，P<0.001）。此外，阿司匹林使用者有創(chuàng)機械通氣的發(fā)生率明顯較低（1.7% vs. 2.6%，OR=0.64，95%CI=0.55～0.73，P<0.001），且住院時間比非使用者短（P<0.001）。該研究指出原因可能是AECOPD患者血小板活化導致肺部微血管血栓形成和組織損傷，阿司匹林的使用可能會阻礙血小板活化狀態(tài)而阻止炎癥的進展。

2.3減緩肺氣腫進展

慢性阻塞性肺疾病其特征是持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限。呼吸道癥狀主要包括氣促、咳嗽、咳痰等，氣流受限主要由小氣道病變和肺實質(zhì)破壞如肺氣腫共同導致。肺氣腫是臨床上一種比較常見的慢性呼吸道疾病，主要是由于患者吸煙、感染、大氣污染等有害因素的刺激，引起終末細支氣管遠端的氣道彈性減退，過度膨脹，充氣和肺容積擴大，并伴有氣道壁的破壞的一種疾病。其臨床主要表現(xiàn)是患者出現(xiàn)咳嗽，咳痰，逐漸加重的呼吸困難。血小板活化減少肺微血管血流，并導致炎癥的發(fā)生，這些因素可能與慢性阻塞性肺疾病和肺氣腫的發(fā)病機制有關(guān)[17]。同樣發(fā)表在Chest上一項針對高齡人群的大型肺部研究顯示[18]，阿司匹林可以降低肺氣腫或慢性阻塞性肺疾病的進展。該研究是一項前瞻性隊列研究，共納入6814例參與者，年齡45～84歲，并且無心血管疾病，研究結(jié)果還顯示，定期服用阿司匹林（每周使用3 d或3 d以上）會使10年內(nèi)肺氣腫的發(fā)生率降低50%以上，該研究顯示了阿司匹林的使用與肺氣腫的縱向進展之間的關(guān)聯(lián)，而且阿司匹林正常劑量范圍內(nèi)，對癥狀較為嚴重的高齡患者效果最為明顯。

2.4降低慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率

阿司匹林可以降低AFCOPD發(fā)生風險，減弱AECOPD的嚴重程度，現(xiàn)已有證據(jù)證明，抗血小板藥物包括阿司匹林對慢性阻塞性肺疾病患者的慢性預后有潛在的好處，并降低死亡率[19]。一項前瞻性隊列研究的分析表明，阿司匹林可顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后1年的死亡率（OR=0.63，95%CI=0.47～0.85，P=0.003），并在AECOPD患者中發(fā)揮保護作用[20]。最新一篇Meta分析的研究結(jié)果顯示，抗血小板治療包括阿司匹林的使用，能顯著降低慢性阻塞性肺疾病患者的全因死亡率（OR=0.81， 95%CI=0.75～0.88）[21]。

3討論

一種由活化血小板分泌的血栓素A2的尿代謝物在慢性阻塞性肺疾病患者中是升高的[22]，阿司匹林恰好阻斷這一途徑，阿司匹林也能降低外慢性阻塞性肺疾病患者白細胞介素-6和C-反應蛋白升高的全身炎癥表現(xiàn)[23]，降低支氣管肺泡灌洗液促炎癥細胞因子[24]。這種全身和局部（如肺部）的抗血小板和抗炎作用，是多數(shù)研究認為慢性阻塞性肺疾病患者受益于阿司匹林的原因。但是如果發(fā)生AIA，慢性阻塞性肺疾病患者可能面對雙重忍受。阿司匹林脫敏能較好地控制AIA患者的哮喘癥狀和鼻部病變。脫敏療法即通過反復和增加接觸阿司匹林，從而減輕對阿司匹林的反應，直到所有反應中止。研究表明阿司匹林脫敏能改善AIA患者鼻黏膜炎癥和非控制哮喘的發(fā)生[25]。Walters等[26]研究ASP脫敏后日常維持治療的安全性、耐受性、有效性和總體影響，結(jié)果顯示，即使是>10年的連續(xù)使用。它有助于改善氣道疾病和生活質(zhì)量。研究者對285例脫敏成功且愿意配合的患者平均隨訪15年，并記錄關(guān)于嗅覺、哮喘、鼻竇、變應性鼻炎的評分，結(jié)果評分得到顯著的提高（P<0.001），近85%患者發(fā)現(xiàn)ASA有助于改善氣道疾病和生活質(zhì)量。Renjiao等[5]搜索2018年10月以前發(fā)表的AIA受試者接受阿司匹林脫敏后長期治療或安慰劑治療的隨機對照試驗、平行或交叉試驗，綜述共鎖定了869篇引文，6項研究。得出的結(jié)論為阿司匹林脫敏和治療對AIA患者有益，減少了鼻癥狀，改善了哮喘控制，減少了日常皮質(zhì)類固醇的使用，減少或延緩70%的患者鼻息肉的再生長[27]。由此可見，即使發(fā)生AIA，脫敏后持續(xù)使用仍然可以獲益。因此不得不服用阿司匹林的慢性阻塞性肺疾病患者，可考慮脫敏療法。但是對于容易發(fā)生AIA，即伴有哮喘、鼻竇炎、鼻息肉的慢性阻塞性肺疾病患者服阿司匹林后需要嚴密觀察或通過激發(fā)試驗排除而避免雙重忍受。

4小結(jié)

綜上所述，阿司匹林可以減少AECOPD風險，減弱AECOPD的嚴重程度，降低死亡率，存在明顯生存獲益。即使發(fā)生AIA，患者脫敏并后持續(xù)使用仍然獲益。但建議伴有哮喘、鼻竇炎、鼻息肉的高危特征的女性慢性阻塞性肺疾病患者可以通過激發(fā)試驗排除而避免雙重忍受?？傊⑺酒チ挚赡艹蔀槁宰枞苑渭膊』颊邼撛谶x擇的一種廣泛使用且價格低廉的藥物。因此進一步研究阿司匹林在慢性阻塞性肺疾病中作用是必要的。

[參考文獻]

[1]中華醫(yī)學會，阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應用中國專家共識2016[J].中華內(nèi)科雜志，2017， 56（1）：68-80.

[2]Suzy AA，Comhair G，Grazyna Bochenek S，et al.The utility of biomarkers in diagnosis of aspirin exacerbated respiratory disease[J].Respir Res，2018，19（1）：210-217.

[3]Muneswarao J，Verma AK，Hassali MAA，et al.Global initiative for chronic obstructive lung disease （GOLD） 2018 report：Highlighting an incorrect information[J].Pulm Pharmacol Ther，2018，49：10-16.

[4]Samter M，Beers RF.Intolerance to Aspirin clinical studies and consideration of its pathogenesis[J].Ann Intern Med，1968，68（5）：975-983

[5]Renjiao L，F(xiàn)engming L.The safety and efficacy of aspirin desensitization combined with long-term aspirin therapy in? Aspirin-exacerbated respiratory disease[J].Investig Allergol Clin Immunol，2019，10：181-433.

[6]Taniguchi M，Mitsui C，Hayashi H，et al.Aspirin-exacerbated respiratory disease （AERD）：Current understanding of AERD[J].Allergol Int，2019，68（3）：289-295.

[7]Whitney WW，Peters AT，Hirsch AG，et al.Clinical Characteristics of Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps，Asthma，and Aspirin Exacerbated Respiratory Disease[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2017，5（4）：1061-1070.

[8]Schlumberger HD.Drug-induced pseudo-allergic syndrome as exemplified by acetylsalcylic acid intolerance[J].Basel Karger，1980，6（5）：125-203.

[9]Rajan JP，Wineinger NE，Stevenson DD，et al.Prevalence of aspirin exacerbated respiratory disease among asthmatic patients：a meta-analysis of the literature[J].J Allergy Clin Immunol，2015，135（3）：67-81.

[10]程緒梅，母前途，王俊.阿司匹林哮喘致呼吸心跳停止2例分析[J].臨床肺科雜志，2019，24（1）：181-182.

[11]Laidlaw TM.Pathogenesis of NSAID-induced reactions inaspirin-exacerbated respiratory disease[J].World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg，2018，4（3）：162-168.

[12]Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）：a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10 131）：1706-1717.

[13]慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識編寫組.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識[J].國際呼吸雜志，2019，39（17）：1281-1296.

[14]Fawzy A，Putcha N，Aaron CP，et al.A Propensity Score-Matched Analysis in Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study[J].Chest，2019，155（3）：519-527.

[15]Hurst JR，Vestbo J，Anzueto A，et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2010，363（12）：1128-1138.

[16]Tadahiro Goto，F(xiàn)aridi MK，Camargo CA，et al.The association of aspirin use with severity of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：aretrospective cohort study[J].NPJ Prim Care Respir Med，2018，28（1）：7-9.

[17]White AA，Doherty TA.Role of group 2 innate lymphocytes in aspirin exacerbated respiratory disease pathogenesis[J].Am J Rhinol Allergy，2018，32（1）：7-11.