氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后患者出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估效果

張劍波 史琦玉 胡亞民

[摘要]目的 探討氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）后患者出血及缺血事件的評(píng)估效果。方法 選取2017年1月～2018年1月滄州市中心醫(yī)院收治的306例經(jīng)PCI置入藥物洗脫支架且術(shù)后48 h內(nèi)進(jìn)行了氯吡格雷血小板反應(yīng)性測(cè)定的患者作為研究對(duì)象，所有患者平均氯吡格雷血小板反應(yīng)性的值為（31.2±12.9）%。所有患者在術(shù)前及術(shù)后均服用阿司匹林和氯吡格雷。收集患者的基線資料及1年出血及缺血事件發(fā)生情況。結(jié)果 1年內(nèi)，共35例（11.4%）患者發(fā)生出血事件，23例（7.5%）患者出現(xiàn)缺血事件。氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)出血事件評(píng)價(jià)的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）為0.88，敏感度和特異度分別為74.3%和89.3%，切點(diǎn)值為≤15.0%。氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)缺血事件評(píng)價(jià)的AUROC為0.74，敏感度和特異度分別為73.9%和77.0%，切點(diǎn)值為>43.7%。氯吡格雷血小板反應(yīng)性在≤15.0%、>15.0%～43.7%、>43.7%這三個(gè)區(qū)間內(nèi)發(fā)生出血及缺血事件的人數(shù)分別為26和1例、9和5例、17和0例。結(jié)論 氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)PCI后1年出血及缺血事件具有較好的評(píng)價(jià)效果，尤其是出血事件。但其治療窗需要更進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)，從而為制定更加個(gè)性化的抗栓治療策略提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]氯吡格雷血小板反應(yīng)性;出血事件;血栓事件;經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后

[中圖分類號(hào)] R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）8（a）-0008-04

Evaluated effect of Clopidogrel platelet reactivity on the risk of bleeding and ischemia in patients after percutaneous coronary intervention

ZHANG Jian-bo? ?SHI Qi-yu? ?HU Ya-min▲

The Sixth Department of Cardiology， Cangzhou Central Hospital， Hebei Province， Cangzhou? ?061000， China

[Abstract] Objective To investigate evaluated effect of Clopidogrel platelet reactivity on the risk of bleeding and ischemia events after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods A total of 306 patients admitted to Cangzhou Central Hospital from January 2017 to January 2018 who had undergone PCI with drug-eluting stents and had undergone Clopidogrel platelet reactivity measurement within 48 hours after surgery were selected as the study subjects. The mean value of Clopidogrel platelet reactivity was （31.2±12.9）%. Aspirin and Clopidogrel before and after surgery were taken. Baseline information and the occurrence of bleeding and ischemia events were collected within 1 year. Results Within 1 year， bleeding events merged in 35 patients （11.4%）， with ischemia events in 23 patients （7.5%）. The area under the receiver operating characteristic curve （AUROC） of Clopidogrel platelet reactivity for bleeding events was 0.88， sensitivity and specificity were 74.3% and 89.3%， respectively， and the cut-off value was ≤15.0%. The AUROC of Clopidogrel platelet reactivity for ischemic events was 0.74， sensitivity and specificity were 73.9% and 77.0%， respectively， and the cut-off value was >43.7%. The number of Clopidogrel platelet reactivity in the three intervals ≤15.0%， >15.0%-43.7%， >43.7% occurring bleeding and ischemic events was 26 and 1， 9 and 5， 17 and 0， respectively. Conclusion Clopidogrel platelet reactivity presents good evaluated performance for bleeding and ischemic events in 1 year after PCI， especially for bleeding events. However， its therapeutic window needs to be further verifyed， so as to provide evidence for more individualized antithrombotic strategies.

[Key words] Clopidogrel platelet reactivity; Bleeding events; Thrombosis events; After percutaneous coronary intervention

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是當(dāng)今威脅人類健康最重要的疾病之一。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的重要手段[1]。PCI后聯(lián)合服用阿司匹林和以氯吡格雷為代表的P2Y12受體拮抗劑的雙抗治療是預(yù)防術(shù)后缺血事件發(fā)生的重要措施，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)在不同患者中有所差別，稱為血小板多反應(yīng)性（VPR）。氯吡格雷血小板反應(yīng)性的檢測(cè)，即血小板功能檢測(cè)，是對(duì)服用氯吡格雷后血小板殘余反應(yīng)性進(jìn)行測(cè)定以了解患者對(duì)抗栓治療的反應(yīng)性，從而評(píng)估PCI后雙抗治療的出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逯委熀舐冗粮窭籽“甯叻磻?yīng)性（HPR）者，體內(nèi)血小板聚集抑制率下降，發(fā)生支架內(nèi)血栓等缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。氯吡格雷血小板低反應(yīng)性（LPR）者，體內(nèi)血小板聚集抑制率升高，發(fā)生消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)增加[3-5]。但以上研究對(duì)象多為歐美人群且多聚焦于術(shù)后缺血事件，而對(duì)出血事件的研究較少，故本研究通過(guò)回顧性分析PCI后進(jìn)行雙抗治療患者出血及缺血事件的發(fā)生情況，探討氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)患者出血及缺血事件的評(píng)估效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2017年1月～2018年1月于滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)科因急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）行PCI成功置入藥物洗脫支架的306例患者，其中男144例，女162例;平均年齡（61.5±9.5）歲;平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）（25.4±2.6）kg/m2;42例（13.7%）患者曾有心肌梗死病史，170例（55.6%）為ST抬高型心肌梗死;平均接受治療的血管數(shù)及置入的支架數(shù)分別為（1.5±0.6）和（1.6±0.5）;平均氯吡格雷血小板反應(yīng)性的值為（31.2±12.9）%。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者在術(shù)前連續(xù)服用常規(guī)劑量阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）5 d，或術(shù)前口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg;②PCI后48 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行氯吡格雷血小板反應(yīng)性測(cè)定;③PCI后服用阿司匹林（100 mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg/d）;④ACS的診斷符合2013年及2014年美國(guó)ACS防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整的患者;②術(shù)中及術(shù)后48 h內(nèi)應(yīng)用替羅非班的患者;③入院前長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者;④房顫患者;⑤長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者;⑥血小板計(jì)數(shù)<70×109/L的患者;⑦嚴(yán)重肝腎功能損害的患者;⑧伴有外傷、外科手術(shù)及敗血癥的患者;⑨有惡性腫瘤史、血液病史、近期有嚴(yán)重出血病史的患者。本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

氯吡格雷血小板反應(yīng)性測(cè)定采用新型的PL-11血小板分析儀（南京神州英諾華醫(yī)療科技有限公司），其以血細(xì)胞分析儀為基礎(chǔ)，基于庫(kù)爾特原理的連續(xù)自動(dòng)技術(shù)，以“全血連續(xù)計(jì)數(shù)法”原理來(lái)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)激活前后血小板數(shù)量變化，并計(jì)算出血小板聚集率。測(cè)量時(shí)使用微量加樣器吸取充分混勻的0.4 ml枸櫞酸鹽抗凝全血兩管加至PL-11檢測(cè)試管，在誘聚劑誘導(dǎo)下開始自動(dòng)檢測(cè)。全血標(biāo)本經(jīng)2次血小板基礎(chǔ)值計(jì)數(shù)后，加入誘聚劑（終濃度為4 mmol/L），并連續(xù)間隔一定時(shí)間對(duì)血標(biāo)本中血小板計(jì)數(shù)，當(dāng)?shù)玫阶畹脱“逵?jì)數(shù)時(shí)結(jié)果自動(dòng)換算，評(píng)價(jià)血小板聚集率。最大血小板聚集率（MAR）=（初始血小板數(shù)-最低血小板數(shù)）/初始血小板數(shù)×100%。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）出血事件。依據(jù)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白（HGB）下降≥50 g/L;②小出血：臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)診斷），伴HGB下降30～<50 g/L;③輕微出血：臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)診斷），HGB下降<30 g/L。

（2）缺血事件。心絞痛，再次血運(yùn)重建，支架內(nèi)血栓形成，再發(fā)心肌梗死及心源性死亡。根據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）的標(biāo)準(zhǔn)將支架內(nèi)血栓形成定義為肯定的、可能的或不能排除的支架內(nèi)血栓形成[9]。心肌梗死定義同第3版心肌梗死全球定義[10]，即血清心肌標(biāo)志物（主要是肌鈣蛋白）升高（至少超過(guò)99%參考值上限），并至少伴有以下l項(xiàng)臨床指標(biāo)：①缺血癥狀;②新發(fā)生的缺血性心電圖改變;③心電圖病理性Q波形成;④影像學(xué)證據(jù)顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常;⑤冠狀動(dòng)脈造影或尸檢證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)有血栓。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0（Chicago，USA）、Medcalc 9.3（Medcalc Software，Mariakerke，Belgium）統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線及ROC曲線下面積（area under the ROC，AUROC）評(píng)價(jià)診斷效力，計(jì)算其切點(diǎn)值、精確度、敏感度及特異度。采用柱形圖表示依據(jù)不同切點(diǎn)值進(jìn)行分組后，每組的出血及血栓事件。

2結(jié)果

2.1患者出血及缺血事件發(fā)生情況

PCI后1年內(nèi)，共35例（11.4%）患者發(fā)生出血事件，23例（7.5%）患者出現(xiàn)缺血事件。

2.2氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)出血及缺血事件的評(píng)價(jià)

氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)出血事件評(píng)價(jià)的AUROC為0.88，敏感度和特異度分別為74.3%和89.3%，切點(diǎn)值為≤15.0%（圖1）。氯吡格雷血小板反應(yīng)性對(duì)缺血事件評(píng)價(jià)的AUROC為0.74，敏感度和特異度分別為73.9%和77.0%，切點(diǎn)值為>43.7%（圖2）。

[6]O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：e78-140.

[7]Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronarysyndromes：a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Forceon Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，64（24）：e139-228.

[8]Wiviott SD，Antman EM，Gibson CM，et al.Evaluation of Prasugrel Compared With Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes： Design and Rationale for the TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN With Prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38（TRITON-TIMI 38）[J].Am Heart J，2006，152（4）：627-635.

[9]Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions[J].Circulation，2007，115（17）：2344-2351.

[10]Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Eur Heart J，2012，33（20）：2551-2567.

[11]Levine GN，Bates ER，Bittl JA，et al.2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease：A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2016，152（5）：1243-1275.

[12]徐娜，袁晉青.血小板功能檢測(cè)對(duì)冠心病患者抗血小板治療出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2017，32（2）：193-196.

[13]Gross L，Aradi D，Sibbing D.Platelet function testing in patients on antiplatelet medications[J].Semin Thromb Hemost，2016，42（3）：306-320.

[14]Spiliopoulos S，Pastromas G.Current status of high on-treatment platelet reactivity in patients with coronary or peripheral arterial disease：Mechanisms，evaluation and clinical implications[J].World J Cardiol，2015，7（12）：912-921.

[15]Collet JP，Cuisset T，Range G，et al.Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting[J].N Engl J Med，2012，367（22）：2100-2109.

[16]Sibbing D，Schulz S，Braun S，et al.Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement[J].J Thromb Haemost，2010，8（2）：250-256.

[17]Breet NJ，van Werkum JW，Bouman HJ，et al.Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation[J].JAMA，2010，303（8）：754-762.

[18]孫彬，周杏，朱蕾，等.新型血小板功能分析儀PL-11監(jiān)測(cè)血小板聚集功能的應(yīng)用價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2015，22（6）：569-576.

[19]Choi SY，Kim MH，Serebruany V.The challenge for predicting bleeding events by assessing platelet reactivity following coronary stenting[J].Int J Cardiol，2016，207（1）：128-131.

[20]Bonello L，Mancini J，Pansieri M，et al.Relationship between post-treatment platelet reactivity and ischemic and bleeding events at 1-year follow-up in patients receiving prasugrel[J].J Thromb Haemost，2012，10（10）：1999-2005.

（收稿日期：2019-12-09）