綜合治療是膽道惡性腫瘤治療的發(fā)展方向

潘鋒

膽道惡性腫瘤是來源于膽管及膽囊上皮的一組高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，包括膽囊癌及來源于膽管上皮細胞的膽管癌，膽道惡性腫瘤具有早期診斷困難、進展迅速、解剖部位復雜等特點，膽道惡性腫瘤惡性程度高、容易復發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，總體5年存活率低于5%，這也是長期影響膽道惡性腫瘤診治效果的關(guān)鍵。上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院副院長、普外科主任、上海市膽道疾病研究所所長劉穎斌教授介紹說，手術(shù)是膽道惡性腫瘤的主要治療手段，但多數(shù)患者就診時即已失去手術(shù)切除的機會，盡管局部進展、轉(zhuǎn)移性或復發(fā)的膽道惡性腫瘤患者可以接受化療和其他綜合治療，但難以獲得滿意的療效，腫瘤靶向和免疫治療的進展為膽道惡性腫瘤患者提供了新的治療手段，未來膽道惡性腫瘤治療的發(fā)展方向是微創(chuàng)、生物、免疫治療等多種模式的綜合治療。

早期診斷困難

劉穎斌教授介紹說，膽道惡性腫瘤約占所有消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，包括膽囊癌和膽管癌，膽道惡性腫瘤起源于膽道上皮細胞，包括腺癌、鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等不同病理學類型，根據(jù)解剖學來源又可分為肝內(nèi)膽管上皮來源的肝內(nèi)膽管癌、膽囊上皮來源的膽囊癌、肝外膽管上皮來源的肝外膽管癌，其中肝外膽管癌分為肝門部膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌。由于肝內(nèi)膽管上皮細胞的分化方向和發(fā)育模式與肝外膽管上皮及膽囊上皮有一定區(qū)別，因此目前對于此分類方式尚存在一定爭議。近年來隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化和生活水平的提高，膽道惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升并開始引起越來越多的關(guān)注。

劉穎斌教授介紹，膽囊癌在所有膽道腫瘤中最為常見，女性比男性更易發(fā)病，伴有慢性炎癥的膽囊結(jié)石是膽囊癌的主要危險因素，膽囊癌癥狀與膽絞痛及慢性膽囊炎的臨床表現(xiàn)相似，易被忽視。膽囊癌侵襲性高，進展迅速，診斷時往往已達晚期。此外，我國約有30%的膽囊癌患者是以膽囊結(jié)石或炎癥或息肉為第一診斷，他們在進行膽囊切除術(shù)時被意外發(fā)現(xiàn)是膽囊癌，對于意外膽囊癌是否為術(shù)前不重視而導致的漏診尚需進一步達成共識。膽管癌發(fā)病同樣比較隱匿，早期可能僅表現(xiàn)為肝功能的輕度變化。肝內(nèi)膽管癌的患者可能表現(xiàn)為發(fā)熱、體重減輕和（或）腹痛，或是因影像學檢查肝內(nèi)孤立性腫塊而偶然發(fā)現(xiàn)，相反肝外膽管癌常使膽道受阻出現(xiàn)黃疸，隨后影像學檢查發(fā)現(xiàn)膽道梗阻或異常，此外肝門膽管癌易侵犯肝動脈、門靜脈從而導致手術(shù)切除率下降。

劉穎斌教授強調(diào)，膽道惡性腫瘤的診斷一直是此類疾病診療過程中的難題，特別是膽道惡性腫瘤的早期診斷。腫瘤標志物CA19-9升高有助于在影像學圖像顯示有可疑病變時膽道惡性腫瘤的診斷，但單獨升高時則缺乏特異性診斷價值;有研究報道m(xù)icroRNA-141等被認為與膽道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系;LncRNA-PAGBC等具有調(diào)控膽囊癌的增殖轉(zhuǎn)移能力;另外新華醫(yī)院團隊前期利用全基因組外顯子測序技術(shù)在國際上首次構(gòu)建了膽囊癌體細胞突變譜，發(fā)現(xiàn)ErbB在膽囊癌中發(fā)生高頻突變且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，可能是潛在的膽囊癌診治標靶，但上述相關(guān)研究仍停留于實驗室階段，目前尚缺乏具有確切預(yù)測作用的早期診斷的分子標志物。

影像學檢查是診斷膽道惡性腫瘤最重要的手段，隨著影像學技術(shù)的進步，術(shù)前對肝內(nèi)膽管癌診斷的準確率已有較大幅度提升，但對于肝門部膽管癌及膽管下端癌，影像學診斷的準確率尚無法令人滿意，主要是由于管腔狹小，腫瘤生長難以被發(fā)現(xiàn)，需要有更加直觀的直視系統(tǒng)介入，目前已有學者嘗試用SpyGlass膽道鏡術(shù)前活檢協(xié)助診斷，有望為肝門部及膽管下端癌的術(shù)前診斷提供更可靠的依據(jù)。CT在膽道惡性腫瘤診斷中的優(yōu)勢在于能夠清晰顯示肝門淋巴結(jié)腫大、肝臟受累、血管侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移。目前新華醫(yī)院常規(guī)利用CT三維成像系統(tǒng)可以清晰地顯示肝內(nèi)外血管、膽管的立體解剖及與腫瘤的毗鄰關(guān)系和浸潤程度，準確了解肝內(nèi)外管道走行及變異情況，為術(shù)前作出精準評估提供了更為方便的條件。而磁共振胰膽管成像（MRCP）能清楚顯示膽管的情況，可以發(fā)現(xiàn)有無合并胰膽管合流異常，在出現(xiàn)黃疸癥狀的患者中可以鑒別是否存在梗阻因素導致;同時能夠非常準確地檢測血管侵犯，敏感度與特異度分別達100%及87%。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET-CT）可用于監(jiān)測術(shù)前分期和術(shù)后復發(fā)等情況，特異度較高，可作為常規(guī)檢查方法的補充手段，但費用較高。

外科治療是首選

劉穎斌教授說，外科治療仍是目前提高膽道惡性腫瘤患者長期生存和實現(xiàn)良好預(yù)后的最佳方法。根據(jù)手術(shù)切緣有無癌細胞殘留，手術(shù)切除可分為R0切除，鏡下切緣無癌細胞;R1切除，鏡下見切緣有癌細胞;R2切除，肉眼可見切緣有癌細胞，膽道惡性腫瘤的手術(shù)切除目標是實現(xiàn)腫瘤的R0切除。有研究報道R0切除的患者5年存活率在39%～41%，切緣陽性的患者5年存活率為0%。膽道惡性腫瘤的切緣包括膽道切緣與肝臟切緣兩方面會由于腫瘤的發(fā)生部位、侵犯范圍和程度的不同而有較大差異，以進展期膽囊癌為例，腫瘤位于膽囊底體部則易浸潤膽囊床肝組織，較少發(fā)生梗阻性黃疸，這部分腫瘤一般需聯(lián)合切除受侵犯的肝組織，肝切除方式可采用膽囊床的楔形挖除或ⅣB段和Ⅴ段規(guī)則肝切除，若侵犯十二指腸或結(jié)腸，可一并聯(lián)合切除。如果腫瘤位于膽囊頸部則以腫瘤浸潤多見，常浸潤肝門部引起梗阻性黃疸，手術(shù)除切除肝外膽管之外，常需聯(lián)合肝臟切除。如果腫瘤位于膽囊管則容易侵犯膽囊管、肝總管、膽總管三管匯合處，極易引起梗阻性黃疸，應(yīng)與膽總管中上段癌相鑒別，手術(shù)須聯(lián)合膽總管切除，必要時應(yīng)根據(jù)腫瘤下緣侵犯情況及淋巴結(jié)情況聯(lián)合行胰十二指腸切除。針對肝內(nèi)膽管癌，陰性切緣距離>1厘米的患者預(yù)后優(yōu)于切緣距離為1～4毫米和5～9 毫米的患者;考慮到肝內(nèi)膽管癌衛(wèi)星灶發(fā)生率高達40%及部分腫瘤呈浸潤型生長的特性，目前多主張進行半肝或擴大肝切除術(shù)而非局部切除。有關(guān)合適的肝內(nèi)膽管癌肝切緣問題研究結(jié)果顯示，根據(jù)腫瘤所在部位和范圍行至少連續(xù)2個肝段以上的解剖性肝切除是安全有效的，而沿腫瘤邊界1～2厘米的局部切除則不利于患者改善預(yù)后。

劉穎斌教授介紹，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽道惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移方式，是影響患者預(yù)后的獨立影響因素之一。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是膽道腫瘤手術(shù)的重要組成部分，但其清掃范圍一直存在爭議，東西方學者持不同觀點。以膽囊癌為例西方學者的手術(shù)范圍相對保守，而以中日韓為代表的東方學者淋巴結(jié)清掃范圍則相對較大。No.8、12及No.13a淋巴結(jié)是膽囊淋巴回流的必經(jīng)之路，也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見部位，文獻報道No.8和No.13a淋巴結(jié)陽性率均分別占淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的25%左右且與患者生存期相關(guān)，因此對于T1b期膽囊癌患者除行膽囊床肝楔形切除外，還須清掃No.12、8、13a淋巴結(jié)。T2期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達46%，從解剖學角度及整塊切除等理念來看，須擴大清掃范圍包括No.5、7、8、12、13a淋巴結(jié)。膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移途徑和方式仍需經(jīng)過大規(guī)模的人體和動物實驗進一步闡明，這對未來手術(shù)范圍指導具有重要的臨床意義。

劉穎斌教授說，從生物學行為上講不同部位的膽道腫瘤具有不同的表現(xiàn)方式及臨床病理特征，在分期上也相對獨立，規(guī)范化的腫瘤分期對合理選擇治療方案、評估患者預(yù)后等方面具有重要的意義。目前臨床以腫瘤TNM分期應(yīng)用最為廣泛，該分期于2016年更新至第8版，相對于第7版分期，更加強調(diào)臨床實用性和可重復性，更加側(cè)重客觀指標的應(yīng)用，第8版分期更能體現(xiàn)其對預(yù)后判斷的價值。

第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）膽囊癌分期改變主要包括：一是對T2期膽囊癌細分。侵及腹膜面的肌周結(jié)締組織，但未穿透漿膜為T2a;侵及肝臟面的肌周結(jié)締組織，但未進入肝臟為T2b。以此可以更好地判斷膽囊癌患者的預(yù)后。二是將按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位劃分N分期改為按轉(zhuǎn)移性 （陽性） 淋巴結(jié)數(shù)目劃分，1～3枚淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移定義為N1， ≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為N2，具有更好的臨床實用性和可重復性。

2010年，第7版AJCC將肝內(nèi)膽管癌從肝癌中劃分出來，歸屬于膽管癌。對肝內(nèi)膽管癌主要集中于對T分期的修訂：一是將T1期腫瘤按大小分為T1a（直徑≤5厘米）和T1b（直徑>5厘米）;二是由于肝內(nèi)血管浸潤和多發(fā)病灶的預(yù)后判斷價值相同，將T2a和T2b合并為T2，這樣對預(yù)后的指導意義更大，增強了臨床可操作性。肝門部膽管癌分期改變主要包括：一、T4期腫瘤分期由ⅣA期修訂為ⅢB期;二、區(qū)域淋巴結(jié)分組根據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)目分2組，N1為陽性淋巴結(jié)數(shù)1～3枚， N2為陽性淋結(jié)數(shù)目≥4枚;三、N1期腫瘤分期由ⅢB期修訂為ⅢC期，N2期腫瘤分期修訂為ⅣA期，新的分期更注重臨床實用性，對預(yù)后的指導意義也更趨合理。劉穎斌教授認為，雖然目前對于膽道惡性腫瘤的臨床病例分期仍存在一些爭議，但新的AJCC分期系統(tǒng)更注重臨床可操作性，與生物學標志物及基因圖譜齊頭并進將有助更好地進行臨床指導及預(yù)后分析。

探索綜合治療

劉穎斌教授說，大多數(shù)膽道惡性腫瘤患者確診時已到達晚期而失去手術(shù)機會，而放療在膽系腫瘤中的作用有限，大多數(shù)晚期患者均以內(nèi)科治療為主，因此化療在膽系腫瘤治療中的地位日益凸顯，特別是ABC-02研究的結(jié)果打破了晚期膽系腫瘤缺乏標準治療的窘境，明確了吉西他濱在膽道惡性腫瘤治療上的重要地位，證實吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在膽系腫瘤患者生存期方面優(yōu)于吉西他濱單藥化療。在Sharma等主持的一項吉西他濱與5-氟尿嘧啶的前瞻性對照研究中，結(jié)果顯示吉西他濱較5-氟尿嘧啶能顯著延長不可切除膽囊癌患者的中位生存時間（9.5個月 vs. 4.5個月）。臨床上膽道惡性腫瘤化療方案均借鑒胰腺癌，鑒于FOLFIRINOX在胰腺癌交GEMOX更佳的化療應(yīng)答反應(yīng)，新華醫(yī)院自2015年以來對于晚期或術(shù)后復發(fā)的膽道惡性腫瘤患者均給予FOLFIRINOX（伊立替康、5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑）方案，臨床上也得到了一些效果較好的病例，如治療后患者肝轉(zhuǎn)移灶消失和行降期手術(shù)，但FOLFIRINOX方案的總體效果還有待進一步研究。

劉穎斌教授說，近年來以特異性生物標志物為基礎(chǔ)的腫瘤靶向藥物在臨床上獲得廣泛應(yīng)用，尤其是在放療、化療等輔助治療的基礎(chǔ)上成功提高了腫瘤患者的預(yù)后。有學者研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與吉西他濱和奧沙利鉑聯(lián)用能在一定程度上延長晚期膽囊癌患者的中位無進展生存期和中位生存期，但另有研究認為雖然有些靶向治療藥物可以延長膽道惡性腫瘤患者的無進展生存期，但對于總體生存期并沒有延長。造成爭議的原因與膽道惡性腫瘤目前尚缺乏特異性分子標志物有關(guān)，對此新華醫(yī)院針對57對膽囊癌樣本進行全基因外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)ErbB在膽囊癌中發(fā)生高頻突變，且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，目前多種ErbB受體的靶向藥物已進入臨床使用或處于臨床試驗階段，這一重要發(fā)現(xiàn)有望成為膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑。

劉穎斌教授說，免疫治療一直是重要的腫瘤綜合治療手段的一部分。早期的免疫治療方向主要聚焦于腫瘤疫苗，包括抗原疫苗、肽段疫苗、DC 疫苗以及過繼免疫治療等治療手段，但總體上單藥的療效一般。近年來隨著免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)，特別是針對PD-1/PD-L1，CTLA4的抗體相繼問世，腫瘤免疫治療進入了一個新的時代。針對免疫檢查點的抗體治療已經(jīng)在多種類型的腫瘤中如小細胞肺癌、黑色素瘤等方面得到應(yīng)用并顯示出良好的改善預(yù)后的作用。在一些晚期腫瘤中，針對免疫檢查點的抗體治療已經(jīng)成為了腫瘤治療的一線方案。在膽道腫瘤中關(guān)于免疫治療的臨床實驗也在開展，如keynote-158、keynote-028等。Ueno等的Ⅰ期臨床實驗研究結(jié)果顯示，在晚期或復發(fā)的膽道腫瘤中免疫治療納武單抗在晚期膽道腫瘤的治療中具有較好的耐受性及安全性，同時聯(lián)合化療可以使患者的總生存期達到15.4個月，無進展生存期達到4.2個月。但并不是所有的患者都能在免疫治療中獲益，即便是PD-L1表達陽性的患者，因此尋找免疫治療的可靠的分子標志物及探究可能的聯(lián)合用藥方案，依然是下一階段腫瘤免疫治療需要解決的問題。新華醫(yī)院針對157對膽囊癌樣本進行全基因外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)ERBB2/ERBB3基因高頻突變明顯促進膽囊癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并與膽囊癌的預(yù)后成正相關(guān)，機制研究顯示ERBB2/ERBB3基因突變可以通過上調(diào)PD-L1表達促進膽囊癌免疫逃逸，目前多種ErbB受體的靶向藥物或針對PD-L1的免疫治療已進入臨床使用或處于臨床試驗階段，這一重要發(fā)現(xiàn)也有望成為膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑。

劉穎斌教授最后說，膽道惡性腫瘤早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，且發(fā)病率近年來有上升趨勢。相對于其他消化道腫瘤，膽道系統(tǒng)的腫瘤研究起步較晚，且膽道系統(tǒng)的跨越范圍較廣，上至肝臟，下行穿過胰腺進入十二指腸，涉及3個臟器，同時和門靜脈、肝動脈等重要臟器緊鄰，無論外科治療還是輔助治療都存在很多問題需要解決。未來在提高膽道惡性腫瘤患者存活率方面的主要進展不是來自擴大的根治術(shù)式，而是對腫瘤的有效預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)或?qū)ζ浠A(chǔ)研究帶來的新的治療手段。對膽道惡性腫瘤的分子生物學、診治方法研究的不斷深入，特異性腫瘤標志物檢測的不斷完善，將有助于提高膽道惡性腫瘤早期診斷率。膽道惡性腫瘤的輔助治療為改善患者存活率提供了新的治療方法，靶向和免疫治療可能為膽道惡性腫瘤提供新的治療手段，未來膽道惡性腫瘤的治療將是微創(chuàng)、生物、免疫治療的多種模式的綜合治療。

專家簡介

劉穎斌，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院副院長、普外科主任，上海市膽道疾病研究所所長。長期從事外科學科研、臨床和教學工作，擅長肝、膽、胰、胃等消化系統(tǒng)惡性腫瘤及疑難病例的診治。曾獲浙江省科學技術(shù)進步獎一等獎一項、國家科技進步獎二等獎一項、中國高等學?？茖W技術(shù)進步獎一等獎一項、華夏醫(yī)學科技獎一等獎一項。