匹多莫德對(duì)重癥外傷患者TH1/TH2及免疫因子影響研究

李小濤，符暉，周徽

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

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匹多莫德對(duì)重癥外傷患者TH1/TH2及免疫因子影響研究

李小濤1，符暉1，周徽2

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

目的 探討匹多莫德對(duì)重癥外傷患者TH1/TH2及免疫因子的影響。方法 選取收治的重癥胸部外傷患者90例，按用藥不同隨機(jī)分為2組，每組各45例，對(duì)照組患者給予常規(guī)抗炎等治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予匹多莫德口服液800 mg/次，1次/天。治療結(jié)束后對(duì)2組患者的血清IL-4、IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17、IgA、IgM、IgG水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 與治療前相比，治療后2組各項(xiàng)指標(biāo)改善(P<0.05)，經(jīng)治療與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組IL-4水平較低，IFN-γ水平較高，IFN-γ/IL-4較高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組IL-2、IL-10、IL-17水平較高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組IgA、IgM、IgG水平較高(P<0.05)。結(jié)論 匹多莫德能夠顯著調(diào)節(jié)對(duì)重癥外傷患者TH1/TH2平衡，升高血清IgA、IgM、IgG水平，對(duì)其臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)作用。

匹多莫德；重癥外傷；TH1/TH2；免疫因子

胸部創(chuàng)傷是重癥創(chuàng)傷中十分常見(jiàn)的類型。在重癥創(chuàng)傷后，機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致體內(nèi)的細(xì)胞因子調(diào)控失衡，細(xì)胞因子的合成和釋放作用紊亂，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致防御功能的減弱，機(jī)體對(duì)感染的易感性增加[1]。其中一個(gè)主要表現(xiàn)為T(mén)H1細(xì)胞數(shù)量的降低，功能減弱，TH2細(xì)胞增加，功能增強(qiáng)，TH1/TH2的動(dòng)態(tài)平衡被打破。如果失于治療，則會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)感染，導(dǎo)致如失血性休克、肺臟的損傷等多種繼發(fā)性疾病，嚴(yán)重者將會(huì)導(dǎo)致全身性的感染，多器官的功能障礙甚至死亡[2]。因此，對(duì)于胸部創(chuàng)傷患者的細(xì)胞因子的恢復(fù)十分重要。匹多莫德是一種新型的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，臨床研究證實(shí)[3]，其能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。目前在臨床上匹多莫德用于兒童的呼吸道感染的治療，并具有良好的療效。研究表明[4]，匹多莫德能夠明顯改善人體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。但對(duì)于用來(lái)治療嚴(yán)重的胸部創(chuàng)傷患者的，調(diào)節(jié)其機(jī)體免疫功能的相關(guān)報(bào)道較少。因此，本研究通過(guò)以IFN-γ和IL-4作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，加以檢測(cè)血清IL-2, IL-10, IL-17,IgM, IgA 以及IgG水平，以探討匹多莫德對(duì)嚴(yán)重胸部損傷的治療效果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013年12月～2015年1月收治的重癥胸部創(chuàng)傷患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組，每組各45例。其中，實(shí)驗(yàn)組男性26例，女性19例，年齡24～59歲，平均年齡(39.12±5.56)歲；對(duì)照組男性30例，女性15例，年齡25～60歲，平均年齡(41.34±5.36歲)。所有患者經(jīng)肺CT三維重建證實(shí)，創(chuàng)傷情況包括利器傷肺31例，外傷傷肺10例，胸部閉合性損傷39例，復(fù)合性病例10例。2組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷學(xué)分會(huì)創(chuàng)傷急救與多發(fā)傷學(xué)組《創(chuàng)傷后并發(fā)癥的定義與診斷專家共識(shí)》中指南規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，收縮壓<90 mmHg，可合并有神智的改變，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診?；颊吣挲g在20～60歲之間，性別不限。所有患者均同意或其家屬同意進(jìn)行試驗(yàn)措施并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷后溺水或吸入有毒有害氣體的患者；排除伴有嚴(yán)重的心腦血管及肝腎功能損害的患者；排除全身嚴(yán)重感染的患者；排除由于胸部損傷死亡的患者；排除不接受實(shí)驗(yàn)措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法:按照《第一次全國(guó)創(chuàng)傷急救與多發(fā)傷學(xué)術(shù)會(huì)議》中提出的臨床用藥指南[6]，對(duì)全部患者給予臨床常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗炎及對(duì)癥治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予匹多莫德口服液800 mg/次，每天1次，連續(xù)8周。所有患者在治療期間注意觀察患者狀態(tài)，控制呼吸以及血壓，必要時(shí)給予呼吸機(jī)通氣。

1.4.2 血清IL-4、IFN-γ水平檢測(cè):分別采集所有患者治療前、治療后的清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心取上清，-30 ℃條件下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附分析方法(ELISA)檢測(cè)患者血清IL-4、IFN-γ水平，試劑盒購(gòu)買(mǎi)于美國(guó)Thermo公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，以及計(jì)算其比值。

1.4.3 血清IL-2、IL-10、IL-17水平檢測(cè):采集所有患者治療前、治療后的清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心分離血清，-30 ℃條件下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附分析方法(ELISA)檢測(cè)患者血清IL-2、IL-10、IL-17水平，試劑盒購(gòu)買(mǎi)于武漢博士的生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.4.4 血清IgA、IgM、IgG水平測(cè)定:采集所有患者治療前、治療后的清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心取血清，-30 ℃條件下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附分析方法(ELISA)檢測(cè)患者血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平，試劑盒購(gòu)買(mǎi)于武漢博士的生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較 2組患者的男女比例、平均年齡、創(chuàng)傷類型等方面的資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性,見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料表Tab.1 Comparison of the baseline of two groups

2.2 血清IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平比較 與治療前相比，治療后各組患者IL-4水平下降，IFN-γ水平上升(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的IL-4水平較低，IFN-γ水平較高(P<0.05)；IFN-γ/IL-4值各組患者治療后升高(P<0.05)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組IFN-γ/IL-4值較高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者血清IL-4、IFN-γ、IL-4/IFN-γ水平比較Tab.

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

2.3 血清IL-2、IL-10、IL-17水平比較 治療后，各組患者血清IL-2水平上升，IL-10、IL-17水平下降，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的IL-2水平較高，IL-10、IL-17水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 患者血清IL-2、IL-10、IL-17水平比較Tab.

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

2.4 血清IgA、IgM、IgG水平比較 治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的血清IgA、IgM、IgG水平與治療前相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的IgA、IgM、IgG水平升高更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者治療后的IgA、IgM、IgG水平升高不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 患者血清IgA、IgM、IgG水平比較Tab.

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

3 討論

重癥創(chuàng)傷是導(dǎo)致人類死亡的原因之一，重癥胸部創(chuàng)傷在重癥創(chuàng)傷中十分常見(jiàn)，由于其常引起肺的損傷，引發(fā)嚴(yán)重感染，因而死亡率較高，是危重癥領(lǐng)域隨時(shí)需要面對(duì)和注意的問(wèn)題之一。 嚴(yán)重的胸部創(chuàng)傷后，炎癥因子被激活，異常活躍的炎癥細(xì)胞以及炎癥因子常會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的正常炎癥反應(yīng)失調(diào)，免疫功能紊亂，甚至導(dǎo)致全身的炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列并發(fā)癥，給患者的生命帶來(lái)嚴(yán)重威脅[7]。因此，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能對(duì)于重癥胸部損傷患者的恢復(fù)十分重要。研究表明，TH1細(xì)胞功能降低，TH2細(xì)胞功能提高，導(dǎo)致TH1/TH2失衡是導(dǎo)致免疫功能降低的重要因素之一。有研究認(rèn)為，TH1、TH2細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[8]。

本研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組患者的IL-4水平下降，IFN-γ水平上升，IFN-γ/IL-4比值升高，表明匹多莫德能夠明顯調(diào)節(jié)血清IL-4、IFN-γ及IFN-γ/IL-4比值。有研究表明[9]，當(dāng)機(jī)體免疫功能失調(diào)時(shí)，機(jī)體會(huì)釋放內(nèi)源性的免疫抑制劑，抑制IL-2、IFN-γ的釋放，抑制IL-2受體表達(dá)，從而抑制TH0向TH1細(xì)胞分化，同時(shí)能夠促進(jìn)在IL-4的作用下，向TH2分化。本實(shí)驗(yàn)也表明，實(shí)驗(yàn)組患者的IL-2水平上升更為顯著，IL-10、IL-17水平下降更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為，在重癥創(chuàng)傷的情況下，機(jī)體TH1細(xì)胞功能降低，而TH2細(xì)胞功能提高，TH1/TH2失衡，這是免疫功能減弱的基本原因[10]。TH l細(xì)胞因子下降程度創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，因而當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)，機(jī)體的THl水平下降使TH1/TH2的值相互接近[11]。匹多莫德能夠使TH1/TH2的值恢復(fù)正常，表明其在恢復(fù)機(jī)體免疫功能方面具有良好的效果。研究表明[12]，匹多莫德能夠阻斷環(huán)磷酰胺抑制淋巴細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)T 細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，提高TNF-γ的分泌，減輕對(duì)Th1細(xì)胞的抑制，因此抑制和減緩Th1 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這與本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果一致。

作為免疫調(diào)節(jié)劑，匹多莫德還能夠通過(guò)激活NK細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖。本研究結(jié)果表明：治療后實(shí)驗(yàn)組患者的IgA、IgM、IgG水平顯著升高。表明匹多莫德對(duì)體液免疫也有較好的調(diào)節(jié)作用。研究表明[13]，匹多莫德可以顯著增加人體抗體的產(chǎn)生，阻斷環(huán)磷酰胺對(duì)抗體產(chǎn)生的抑制作用。此前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[14]：匹多莫德能夠增強(qiáng)小鼠產(chǎn)生抗體的能力。同時(shí)還有臨床研究證實(shí)，匹多莫德能夠明顯提高哮喘患兒臨床治療效果，提高患兒血清中IgA、IgM、IgG水平，增強(qiáng)免疫力。

本研究通過(guò)探討匹多莫德對(duì)嚴(yán)重胸部損傷患者血清IL-4、IFN-γ、IL-4/IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17、IgA、IgM、IgG水平改善情況，證實(shí)了匹多莫德能夠改善嚴(yán)重胸部外傷患者的免疫功能。在下一步研究中，將對(duì)本實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論的機(jī)制進(jìn)行更加深入的探討，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做出進(jìn)一步論證，為臨床治療提供依據(jù)。

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(編校：譚玲)

Study on effect of pidotimod on TH1/TH2 balance and immune factor in patients with severe trauma

LI Xiao-tao1, FU Hui1, ZHOU Hui2

(1.Department of Severe Medicine, First Hospital Affiliated to Nanhua University, Hengyang 421001, China; 2 Department of Internal Medicine,First Hospital Affiliated to Nanhua University, Hengyang 421001, China)

ObjectiveTo investigate effect of pidotimod on TH1/TH2 balance and immune factor in patients with severe trauma.Methods90 cases with severe chest trauma patients were randomly divided into two groups.45 cases in control group were treated by conventional anti-inflammatory treatment, 45 cases in experimental group on base of control group with pidotimod 800mg / times, 1 times daily.After treatment, the serum levels of IL-4, IFN-γ, IL-2, IL-10, IL-17,IgM, IgA and IgG were compared.ResultsCompared with before treatment, indexes were improved(P<0.05).Compared with the control group, IL-4 level was lower, IFN- γ level was higher, IFN-γ/IL-4 was higher(P<0.05).IL-2, IL-10, IL-17 level was higher(P<0.05).IgA, IgM, IgG level was higher(P<0.05).ConclusionPidotimod can balance the TH1/TH2 in the patients with severe trauma, and adjust the serum levels of IgM, IgA and IgG,can be used in clinical application.

pidotimod; severe trauma; TH1/TH2; immune factor

李小濤，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：重癥醫(yī)學(xué)，E-mail：nanhualxt@126.com。

R655

A

1005-1678(2015)06-0074-03