全球多中心研究為卒中雙抗治療提供新證據(jù)

潘鋒

由北京藥學(xué)會等主辦的以“共同追求適宜的藥物治療”為主題的“第三屆臨床藥物治療大會”7月18至19日在北京舉行，來自全國臨床一線的醫(yī)師、藥師、護師等廣大醫(yī)藥科技工作者參加了此次線上會議。大會聚焦醫(yī)藥科學(xué)研究、生產(chǎn)制造和臨床使用等生命科學(xué)熱點領(lǐng)域，與會專家從治療藥物與藥物治療兩個層面分享了國內(nèi)外臨床藥物治療的前沿進展，探討了提高臨床用藥水平，促進有限醫(yī)療資源發(fā)揮最大效益的新思路和新方法。

7月16日國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療缺血性卒中（THALES研究）的最新研究成果，THALES研究國際學(xué)術(shù)委員會主要成員之一、中國區(qū)PI、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長王擁軍教授在7月19日舉行的第三屆臨床藥物治療大會心腦血管疾病藥物治療分論壇上，以“解讀THALES試驗”為題介紹了THALES研究的主要成果。王擁軍教授表示，THALES研究為急性缺血性腦卒中的雙聯(lián)抗血小板治療提供了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來臨床指南有可能推薦替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林作為雙聯(lián)抗血小板治療的方案。

從單藥到雙藥

王擁軍教授說，回顧歷史缺血性腦血管病抗血小板治療研究探索經(jīng)歷了從單藥到雙藥三個時期。第一個時期是1997年至2003年即阿司匹林單藥期，開展了CAST和IST兩個大型臨床試驗，旨在探索阿司匹林單藥抗血小板治療缺血性腦血管病的效果，兩個試驗共納入40 000多例患者。CAST和IST研究證實，每天給予160～300毫克阿司匹林，2～4周療程時間可減少卒中復(fù)發(fā)和卒中相關(guān)死亡。

第二個時期是2004年至2012年聯(lián)合抗血小板治療探索階段，這一時期開展了多個臨床試驗以期驗證在使用阿司匹林單藥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他抗血小板藥物是否能取得更好的療效，主要的臨床試驗包括2004年的第一個雙抗試驗MATCH、2005年的CARESS、2008年的PRoFESS、2007年的FASTER、2010年的CLATR和2012年的SPS3等，但上述試驗結(jié)果都是失敗的。MATCH、PRoFESS、SPS3都證實使用聯(lián)合抗血小板治療并不優(yōu)于單一抗血小板治療，而且還增加了患者不同程度的出血風險。2011年美國相關(guān)臨床指南認為，阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板治療可增加出血風險，故臨床不推薦使用（A級證據(jù)、Ⅲ級推薦），這一階段阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板藥物治療非致殘性腦血管病成為國際指南的禁區(qū)。

王擁軍教授介紹說，2013年至2020年是聯(lián)合抗血小板治療探索階段的第三個時期，2013年中國的CHANCE研究率先發(fā)表，2016年SOCRATES研究發(fā)布，2017年P(guān)RINCE研究發(fā)表，今年THALES研究發(fā)表。中國的CHANCE研究首次證實了聯(lián)合抗血小板治療的臨床獲益，2018年美國的POINT研究再次驗證了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可用于缺血性腦血管病的二級預(yù)防。

王擁軍教授介紹，CHANCE和POINT的研究設(shè)計和終點基本相同。CHANCE研究納入全球約9萬個病例，針對高危非致殘性腦血管病人群在24小時之內(nèi)啟動強化抗栓治療，即小劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行21天治療。CHANCE的發(fā)病到隨機化時間≤24小時，NIHSS評分≤3分（輕型卒中），樣本量5170例;用藥劑量是CLP第1天300毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天70～300毫克，第2天到第21天每天75毫克，氯吡格雷起始劑量300毫克，雙抗時程21天，隨訪時間90天。主要終點為卒中復(fù)發(fā)，次要終點是卒中+MI+CV死亡，主要安全終點是嚴重出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)可使高?；颊邚?fù)發(fā)風險相對下降32%且不增加出血風險。

2018年5月6日POINT研究結(jié)果發(fā)表，POINT的發(fā)病到隨機化時間≤12小時，NIHSS評分≤3分（輕型卒中），樣本量4881例;用藥劑量是CLP第1天600毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天到第90天每天50～325毫克，氯吡格雷起始劑量600毫克，雙抗時程90天，隨訪時間90天。主要終點為IS+MI+缺血性血管性死亡，次要終點是卒中復(fù)發(fā)，主要安全終點為嚴重出血。POINT進一步驗證了CHANCE的結(jié)論，但出血風險增加了2.32倍，原因可能是雙抗治療時間過長。

2019年10月30日《美國急性缺血性卒中早期治療指南更新版》給出了最新建議：對于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評分≤3分），推薦發(fā)病后24小時內(nèi)啟動雙重抗血小板治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷連續(xù)用藥21天，可有效降低90天缺血性卒中的復(fù)發(fā)（Ⅰ級推薦，A類證據(jù)），短程雙抗治療獲得推薦。2020年初世界卒中組織（WSO）候任主席Mare Fisher教授回顧了過去10年卒中領(lǐng)域的三大突出成就和進展，一是早時間窗和晚時間窗動脈取栓治療的作用得到肯定;二是臨床試驗證實在固定時間段內(nèi)使用短期、雙重抗血小板治療可以減少缺血性卒中的復(fù)發(fā);三是發(fā)展和應(yīng)用了灌注CT成像、多相CT血管成像等先進影像技術(shù)，助力患者的診斷和治療。

全球多中心研究

王擁軍教授說，2013年后國際腦血管病治療臨床實踐開始步入聯(lián)合抗血小板時期，但除了已證實阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是一個很好的選擇外，阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板藥是否也有同樣的療效成為醫(yī)學(xué)界探索的一個方向。

王擁軍教授介紹，THALES研究是一項在全球28個國家或地區(qū)的450個中心進行的Ⅲ期臨床研究，該研究是由美國、法國、西班牙和中國等共同設(shè)計，目的是比較“替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林”雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥治療，在急性非致殘性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者（TIA，ABCD2評分≥6分或合并癥狀性顱內(nèi)顱外動脈狹窄≥50%）的有效性和安全性。研究共納入患者11 016例，其中中國共有50個研究分中心參與，入組患者逾1400例。

THALES的研究假說是對于急性腦缺血患者為了預(yù)防卒中和死亡，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗治療優(yōu)于阿司匹林單藥。THALES研究有三個亮點，一是該研究是一個優(yōu)效設(shè)計，二是該研究為事件驅(qū)動型試驗，三是以30天卒中復(fù)發(fā)或死亡做為主要療效終點，與傳統(tǒng)研究終點設(shè)計不同。THALES研究總體樣本量達到11 016例，其中聯(lián)合抗血小板組5523例，單藥組5493例，亞洲人群占42%。入組患者年齡均≥40歲，發(fā)病在24小時內(nèi)，不溶栓或者取栓，沒有其他抗血小板或抗凝治療指征，既往無腦出血病史。主要研究終點是卒中或死亡，次要終點是缺血性卒中，總殘疾率（mRS評分>1分），主要安全終點是GUSTO定義的嚴重出血。

王擁軍教授介紹，在接受阿司匹林單藥治療基礎(chǔ)上，研究人員將患者隨機分為2組，試驗組治療方案為替格瑞洛（首劑負荷180 毫克，90 毫克，一天2次維持）聯(lián)合阿司匹林（首劑負荷300～325毫克，75～100毫克維持），治療30天;對照組為安慰劑聯(lián)合阿司匹林（劑量同前），治療30天。30天后兩組采用標準藥物治療并隨訪至60天。THALES研究顯示，在急性缺血性卒中和高危短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以顯著降低30天卒中復(fù)發(fā)和死亡的復(fù)合終點，降低卒中復(fù)發(fā)和死亡相對風險17%。替格瑞洛—阿司匹林組303例患者和阿司匹林組362例患者發(fā)生了主要結(jié)局事件，替格瑞洛-阿司匹林組276例患者和阿司匹林組345例患者發(fā)生了缺血性卒中，替格瑞洛-阿司匹林組28例患者和阿司匹林組7例患者發(fā)生了重度出血，兩組相差3.99倍，雙抗組高于單藥組。

NEJM還同期發(fā)表了由英國學(xué)者Perter M.Rothwell為THALES研究撰寫的述評，評述對該研究的背景、意義和臨床指導(dǎo)作用給予了客觀評價。Rothwell認為，腦血管病發(fā)病后立即給予抗血小板藥物、他汀和降壓治療可以減少70%～80%的卒中復(fù)發(fā)風險，其中主要得益于阿司匹林，但患者7天的殘余風險仍有2%～3%。目前降低這種殘余風險可選擇的方法是給予更強的抗血小板單藥或者雙重抗血小板治療，但還沒有一種單藥明確顯示優(yōu)于阿司匹林，已經(jīng)試驗過的雙嘧達莫和西洛他唑都比阿司匹林療效差，因此雙重抗血小板治療有可能是降低殘余風險的最好的辦法。

王擁軍教授說，THALES研究主要有三個的結(jié)論：一、對于輕中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）或TIA患者，如果不接受靜脈或動脈溶栓，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30天的卒中和死亡聯(lián)合事件低于單用阿司匹林。二、兩組殘疾發(fā)生無顯著性差異。三、替格瑞洛組出血事件更多。王擁軍教授認為，雖然出血風險略有增加包括顱內(nèi)出血風險增加，但為非致死性出血，是GUSTO定義的嚴重出血，提示在臨床使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林方案時應(yīng)注意權(quán)衡有效性和出血風險，要綜合考慮每個患者個體的特點，對于具有高危出血風險的患者如血小板數(shù)量減低或合并多發(fā)微出血等，需謹慎選擇抗血小板治療方案，建議不要選擇更強的抗血小板治療。

Rothwell教授認為，CHANCE、POINT和THALES三個研究相對卒中復(fù)發(fā)降低率分別為32%、26%和21%，CHANCE、POINT、THALES三個研究的嚴重或主要出血風險分別為0.94、2.32和3.99，THALES出血更多。研究發(fā)現(xiàn)，CHANCE、POINT試驗中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風險幅度，高于THALES試驗中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛;阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的主要出血事件高于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，尤其是顱內(nèi)出血。CHANCE和POINT聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低殘疾和致死性卒中，但在THALES試驗中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛卻沒有顯著性，也沒有發(fā)現(xiàn)對殘疾的改善。因此，如果在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上如果加用第二個抗血小板藥物，在聯(lián)合治療選擇替格瑞洛還是氯吡格雷時，目前仍建議將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為首選。

降低抗血小板藥物抵抗風險

我國卒中學(xué)會發(fā)布的全球首個《高危非致殘性缺血性腦血管事件（HR—NICE）診療指南》指出，缺血性卒中在中國仍是腦血管病的主流，占腦血管病發(fā)病的72%，其中HR—NICE占所有腦血管事件的51.23%。HR—NICE人群的臨床結(jié)局難以預(yù)測，而且疾病復(fù)發(fā)率相對較高，因此在治療中應(yīng)將其作為急癥處理，在迅速評估病情后應(yīng)及時采用雙聯(lián)抗血小板治療，以減少疾病復(fù)發(fā)和致殘風險。

王擁軍教授說，HR—NICE患者在接受規(guī)范化的積極治療后其預(yù)后優(yōu)于其他卒中患者，被認為是預(yù)防和控制腦血管疾病的最佳窗口，在與HR—NICE人群相關(guān)的抗血小板藥物中，阿司匹林及氯吡格雷是目前臨床上最常使用的兩種抗血小板藥物。但研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮藥效，而亞洲人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗而導(dǎo)致療效降低。替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，吸收后可直接起效，在急性期治療能更早實現(xiàn)抗栓效果且不受代謝酶影響，人群抗血小板反應(yīng)性一致，可有效降低基因抵抗帶來的風險。替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林不僅能降低基因抵抗風險，有關(guān)研究亞組分析還發(fā)現(xiàn)，在NIHSS評分≤3和NIHSS評分4～5分患者人群中，替格瑞洛治療組對缺血事件的改善趨勢表現(xiàn)出一致性。

“這表明雙聯(lián)抗血小板治療對于癥狀略重的缺血性卒中同樣有效，THALES研究為拓寬雙聯(lián)抗血小板治療邊界積累了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！蓖鯎碥娊淌谡f。

王擁軍教授介紹，為在HR—NICE治療領(lǐng)域提供更多的中國證據(jù)，北京天壇醫(yī)院于2019年發(fā)起了基于藥物基因組的Ⅲ期臨床試驗CHANCE-2研究，旨在探索在CYP2C19 LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的臨床結(jié)局，該研究將為HR—NICE人群的臨床治療策略提供準確答案，使患者的獲益最大化。

王擁軍教授總結(jié)道，依據(jù)2013—2020年間發(fā)表的4個缺血性腦血管病抗血小板治療的大型臨床試驗證據(jù)，目前可作出以下4個方面的結(jié)論：一、對于高危非致殘性缺血性腦血管病，在阿司匹林基礎(chǔ)上增加P2Y12受體拮抗劑是很好的選擇，無論是氯吡格雷還是替格瑞洛都是有效的，而單用P2Y12受體拮抗劑并不優(yōu)于阿司匹林。二、對于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評分≤3分）和高危TIA，推薦發(fā)病24小時內(nèi)啟動阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，連續(xù)用藥21天，可有效降低90天缺血性卒中復(fù)發(fā)，各國指南都已將其作為最高的證據(jù)等級予以推薦。三、對于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評分≤5分）和高危TIA，也可在發(fā)病24小時內(nèi)阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛用藥30天，可有效降低卒中和死亡。四、聯(lián)合治療的精準治療方案需進一步研究。

王擁軍教授說，THALES研究的意義和啟示是：HR—NICE是醫(yī)學(xué)急診，應(yīng)盡早啟動治療;短程、雙通道、雙效應(yīng)的抗血小板藥物治療是有效的措施;P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林顯著優(yōu)于單用阿司匹林;替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是HR—NICE發(fā)病24小時患者的治療的另外一個選擇。但同時仍有許多臨床未知問題有待進一步探索，如HR—NICE患者聯(lián)合抗血小板治療是選擇氯吡格雷還是替格瑞洛，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療HR—NICE真的需要30天嗎等。王擁軍教授表示，研究人員還將對THALES研究進行不同亞組分析，探討更為有效的治療策略和獲益人群，為世界貢獻來自中國的原創(chuàng)研究成果。

專家簡介

王擁軍，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護高精尖創(chuàng)新中心主任。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會主任委員，中國卒中學(xué)會執(zhí)行副會長，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會副會長。