全球多中心研究為卒中雙抗治療提供新證據(jù)

潘鋒

由北京藥學(xué)會(huì)等主辦的以“共同追求適宜的藥物治療”為主題的“第三屆臨床藥物治療大會(huì)”7月18至19日在北京舉行，來(lái)自全國(guó)臨床一線(xiàn)的醫(yī)師、藥師、護(hù)師等廣大醫(yī)藥科技工作者參加了此次線(xiàn)上會(huì)議。大會(huì)聚焦醫(yī)藥科學(xué)研究、生產(chǎn)制造和臨床使用等生命科學(xué)熱點(diǎn)領(lǐng)域，與會(huì)專(zhuān)家從治療藥物與藥物治療兩個(gè)層面分享了國(guó)內(nèi)外臨床藥物治療的前沿進(jìn)展，探討了提高臨床用藥水平，促進(jìn)有限醫(yī)療資源發(fā)揮最大效益的新思路和新方法。

7月16日國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療缺血性卒中（THALES研究）的最新研究成果，THALES研究國(guó)際學(xué)術(shù)委員會(huì)主要成員之一、中國(guó)區(qū)PI、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)王擁軍教授在7月19日舉行的第三屆臨床藥物治療大會(huì)心腦血管疾病藥物治療分論壇上，以“解讀THALES試驗(yàn)”為題介紹了THALES研究的主要成果。王擁軍教授表示，THALES研究為急性缺血性腦卒中的雙聯(lián)抗血小板治療提供了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來(lái)臨床指南有可能推薦替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林作為雙聯(lián)抗血小板治療的方案。

從單藥到雙藥

王擁軍教授說(shuō)，回顧歷史缺血性腦血管病抗血小板治療研究探索經(jīng)歷了從單藥到雙藥三個(gè)時(shí)期。第一個(gè)時(shí)期是1997年至2003年即阿司匹林單藥期，開(kāi)展了CAST和IST兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)，旨在探索阿司匹林單藥抗血小板治療缺血性腦血管病的效果，兩個(gè)試驗(yàn)共納入40 000多例患者。CAST和IST研究證實(shí)，每天給予160～300毫克阿司匹林，2～4周療程時(shí)間可減少卒中復(fù)發(fā)和卒中相關(guān)死亡。

第二個(gè)時(shí)期是2004年至2012年聯(lián)合抗血小板治療探索階段，這一時(shí)期開(kāi)展了多個(gè)臨床試驗(yàn)以期驗(yàn)證在使用阿司匹林單藥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他抗血小板藥物是否能取得更好的療效，主要的臨床試驗(yàn)包括2004年的第一個(gè)雙抗試驗(yàn)MATCH、2005年的CARESS、2008年的PRoFESS、2007年的FASTER、2010年的CLATR和2012年的SPS3等，但上述試驗(yàn)結(jié)果都是失敗的。MATCH、PRoFESS、SPS3都證實(shí)使用聯(lián)合抗血小板治療并不優(yōu)于單一抗血小板治療，而且還增加了患者不同程度的出血風(fēng)險(xiǎn)。2011年美國(guó)相關(guān)臨床指南認(rèn)為，阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故臨床不推薦使用（A級(jí)證據(jù)、Ⅲ級(jí)推薦），這一階段阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板藥物治療非致殘性腦血管病成為國(guó)際指南的禁區(qū)。

王擁軍教授介紹說(shuō)，2013年至2020年是聯(lián)合抗血小板治療探索階段的第三個(gè)時(shí)期，2013年中國(guó)的CHANCE研究率先發(fā)表，2016年SOCRATES研究發(fā)布，2017年P(guān)RINCE研究發(fā)表，今年THALES研究發(fā)表。中國(guó)的CHANCE研究首次證實(shí)了聯(lián)合抗血小板治療的臨床獲益，2018年美國(guó)的POINT研究再次驗(yàn)證了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可用于缺血性腦血管病的二級(jí)預(yù)防。

王擁軍教授介紹，CHANCE和POINT的研究設(shè)計(jì)和終點(diǎn)基本相同。CHANCE研究納入全球約9萬(wàn)個(gè)病例，針對(duì)高危非致殘性腦血管病人群在24小時(shí)之內(nèi)啟動(dòng)強(qiáng)化抗栓治療，即小劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行21天治療。CHANCE的發(fā)病到隨機(jī)化時(shí)間≤24小時(shí)，NIHSS評(píng)分≤3分（輕型卒中），樣本量5170例;用藥劑量是CLP第1天300毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天70～300毫克，第2天到第21天每天75毫克，氯吡格雷起始劑量300毫克，雙抗時(shí)程21天，隨訪(fǎng)時(shí)間90天。主要終點(diǎn)為卒中復(fù)發(fā)，次要終點(diǎn)是卒中+MI+CV死亡，主要安全終點(diǎn)是嚴(yán)重出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)可使高危患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降32%且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2018年5月6日POINT研究結(jié)果發(fā)表，POINT的發(fā)病到隨機(jī)化時(shí)間≤12小時(shí)，NIHSS評(píng)分≤3分（輕型卒中），樣本量4881例;用藥劑量是CLP第1天600毫克，第2天到第90天每天75毫克，ASA第1天到第90天每天50～325毫克，氯吡格雷起始劑量600毫克，雙抗時(shí)程90天，隨訪(fǎng)時(shí)間90天。主要終點(diǎn)為IS+MI+缺血性血管性死亡，次要終點(diǎn)是卒中復(fù)發(fā)，主要安全終點(diǎn)為嚴(yán)重出血。POINT進(jìn)一步驗(yàn)證了CHANCE的結(jié)論，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加了2.32倍，原因可能是雙抗治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。

2019年10月30日《美國(guó)急性缺血性卒中早期治療指南更新版》給出了最新建議：對(duì)于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評(píng)分≤3分），推薦發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)雙重抗血小板治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷連續(xù)用藥21天，可有效降低90天缺血性卒中的復(fù)發(fā)（Ⅰ級(jí)推薦，A類(lèi)證據(jù)），短程雙抗治療獲得推薦。2020年初世界卒中組織（WSO）候任主席Mare Fisher教授回顧了過(guò)去10年卒中領(lǐng)域的三大突出成就和進(jìn)展，一是早時(shí)間窗和晚時(shí)間窗動(dòng)脈取栓治療的作用得到肯定;二是臨床試驗(yàn)證實(shí)在固定時(shí)間段內(nèi)使用短期、雙重抗血小板治療可以減少缺血性卒中的復(fù)發(fā);三是發(fā)展和應(yīng)用了灌注CT成像、多相CT血管成像等先進(jìn)影像技術(shù)，助力患者的診斷和治療。

全球多中心研究

王擁軍教授說(shuō)，2013年后國(guó)際腦血管病治療臨床實(shí)踐開(kāi)始步入聯(lián)合抗血小板時(shí)期，但除了已證實(shí)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是一個(gè)很好的選擇外，阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板藥是否也有同樣的療效成為醫(yī)學(xué)界探索的一個(gè)方向。

王擁軍教授介紹，THALES研究是一項(xiàng)在全球28個(gè)國(guó)家或地區(qū)的450個(gè)中心進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究，該研究是由美國(guó)、法國(guó)、西班牙和中國(guó)等共同設(shè)計(jì)，目的是比較“替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林”雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥治療，在急性非致殘性缺血性卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者（TIA，ABCD2評(píng)分≥6分或合并癥狀性顱內(nèi)顱外動(dòng)脈狹窄≥50%）的有效性和安全性。研究共納入患者11 016例，其中中國(guó)共有50個(gè)研究分中心參與，入組患者逾1400例。

THALES的研究假說(shuō)是對(duì)于急性腦缺血患者為了預(yù)防卒中和死亡，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗治療優(yōu)于阿司匹林單藥。THALES研究有三個(gè)亮點(diǎn)，一是該研究是一個(gè)優(yōu)效設(shè)計(jì)，二是該研究為事件驅(qū)動(dòng)型試驗(yàn)，三是以30天卒中復(fù)發(fā)或死亡做為主要療效終點(diǎn)，與傳統(tǒng)研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)不同。THALES研究總體樣本量達(dá)到11 016例，其中聯(lián)合抗血小板組5523例，單藥組5493例，亞洲人群占42%。入組患者年齡均≥40歲，發(fā)病在24小時(shí)內(nèi)，不溶栓或者取栓，沒(méi)有其他抗血小板或抗凝治療指征，既往無(wú)腦出血病史。主要研究終點(diǎn)是卒中或死亡，次要終點(diǎn)是缺血性卒中，總殘疾率（mRS評(píng)分>1分），主要安全終點(diǎn)是GUSTO定義的嚴(yán)重出血。

王擁軍教授介紹，在接受阿司匹林單藥治療基礎(chǔ)上，研究人員將患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組治療方案為替格瑞洛（首劑負(fù)荷180 毫克，90 毫克，一天2次維持）聯(lián)合阿司匹林（首劑負(fù)荷300～325毫克，75～100毫克維持），治療30天;對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合阿司匹林（劑量同前），治療30天。30天后兩組采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療并隨訪(fǎng)至60天。THALES研究顯示，在急性缺血性卒中和高危短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以顯著降低30天卒中復(fù)發(fā)和死亡的復(fù)合終點(diǎn)，降低卒中復(fù)發(fā)和死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17%。替格瑞洛—阿司匹林組303例患者和阿司匹林組362例患者發(fā)生了主要結(jié)局事件，替格瑞洛-阿司匹林組276例患者和阿司匹林組345例患者發(fā)生了缺血性卒中，替格瑞洛-阿司匹林組28例患者和阿司匹林組7例患者發(fā)生了重度出血，兩組相差3.99倍，雙抗組高于單藥組。

NEJM還同期發(fā)表了由英國(guó)學(xué)者Perter M.Rothwell為T(mén)HALES研究撰寫(xiě)的述評(píng)，評(píng)述對(duì)該研究的背景、意義和臨床指導(dǎo)作用給予了客觀評(píng)價(jià)。Rothwell認(rèn)為，腦血管病發(fā)病后立即給予抗血小板藥物、他汀和降壓治療可以減少70%～80%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中主要得益于阿司匹林，但患者7天的殘余風(fēng)險(xiǎn)仍有2%～3%。目前降低這種殘余風(fēng)險(xiǎn)可選擇的方法是給予更強(qiáng)的抗血小板單藥或者雙重抗血小板治療，但還沒(méi)有一種單藥明確顯示優(yōu)于阿司匹林，已經(jīng)試驗(yàn)過(guò)的雙嘧達(dá)莫和西洛他唑都比阿司匹林療效差，因此雙重抗血小板治療有可能是降低殘余風(fēng)險(xiǎn)的最好的辦法。

王擁軍教授說(shuō)，THALES研究主要有三個(gè)的結(jié)論：一、對(duì)于輕中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）或TIA患者，如果不接受靜脈或動(dòng)脈溶栓，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30天的卒中和死亡聯(lián)合事件低于單用阿司匹林。二、兩組殘疾發(fā)生無(wú)顯著性差異。三、替格瑞洛組出血事件更多。王擁軍教授認(rèn)為，雖然出血風(fēng)險(xiǎn)略有增加包括顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但為非致死性出血，是GUSTO定義的嚴(yán)重出血，提示在臨床使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林方案時(shí)應(yīng)注意權(quán)衡有效性和出血風(fēng)險(xiǎn)，要綜合考慮每個(gè)患者個(gè)體的特點(diǎn)，對(duì)于具有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者如血小板數(shù)量減低或合并多發(fā)微出血等，需謹(jǐn)慎選擇抗血小板治療方案，建議不要選擇更強(qiáng)的抗血小板治療。

Rothwell教授認(rèn)為，CHANCE、POINT和THALES三個(gè)研究相對(duì)卒中復(fù)發(fā)降低率分別為32%、26%和21%，CHANCE、POINT、THALES三個(gè)研究的嚴(yán)重或主要出血風(fēng)險(xiǎn)分別為0.94、2.32和3.99，THALES出血更多。研究發(fā)現(xiàn)，CHANCE、POINT試驗(yàn)中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)幅度，高于THALES試驗(yàn)中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛;阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的主要出血事件高于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，尤其是顱內(nèi)出血。CHANCE和POINT聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低殘疾和致死性卒中，但在THALES試驗(yàn)中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛卻沒(méi)有顯著性，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)殘疾的改善。因此，如果在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上如果加用第二個(gè)抗血小板藥物，在聯(lián)合治療選擇替格瑞洛還是氯吡格雷時(shí)，目前仍建議將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為首選。

降低抗血小板藥物抵抗風(fēng)險(xiǎn)

我國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的全球首個(gè)《高危非致殘性缺血性腦血管事件（HR—NICE）診療指南》指出，缺血性卒中在中國(guó)仍是腦血管病的主流，占腦血管病發(fā)病的72%，其中HR—NICE占所有腦血管事件的51.23%。HR—NICE人群的臨床結(jié)局難以預(yù)測(cè)，而且疾病復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，因此在治療中應(yīng)將其作為急癥處理，在迅速評(píng)估病情后應(yīng)及時(shí)采用雙聯(lián)抗血小板治療，以減少疾病復(fù)發(fā)和致殘風(fēng)險(xiǎn)。

王擁軍教授說(shuō)，HR—NICE患者在接受規(guī)范化的積極治療后其預(yù)后優(yōu)于其他卒中患者，被認(rèn)為是預(yù)防和控制腦血管疾病的最佳窗口，在與HR—NICE人群相關(guān)的抗血小板藥物中，阿司匹林及氯吡格雷是目前臨床上最常使用的兩種抗血小板藥物。但研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)肝臟CYP2C19酶轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮藥效，而亞洲人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗而導(dǎo)致療效降低。替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，吸收后可直接起效，在急性期治療能更早實(shí)現(xiàn)抗栓效果且不受代謝酶影響，人群抗血小板反應(yīng)性一致，可有效降低基因抵抗帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林不僅能降低基因抵抗風(fēng)險(xiǎn)，有關(guān)研究亞組分析還發(fā)現(xiàn)，在NIHSS評(píng)分≤3和NIHSS評(píng)分4～5分患者人群中，替格瑞洛治療組對(duì)缺血事件的改善趨勢(shì)表現(xiàn)出一致性。

“這表明雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于癥狀略重的缺血性卒中同樣有效，THALES研究為拓寬雙聯(lián)抗血小板治療邊界積累了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！蓖鯎碥娊淌谡f(shuō)。

王擁軍教授介紹，為在HR—NICE治療領(lǐng)域提供更多的中國(guó)證據(jù)，北京天壇醫(yī)院于2019年發(fā)起了基于藥物基因組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CHANCE-2研究，旨在探索在CYP2C19 LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的臨床結(jié)局，該研究將為HR—NICE人群的臨床治療策略提供準(zhǔn)確答案，使患者的獲益最大化。

王擁軍教授總結(jié)道，依據(jù)2013—2020年間發(fā)表的4個(gè)缺血性腦血管病抗血小板治療的大型臨床試驗(yàn)證據(jù)，目前可作出以下4個(gè)方面的結(jié)論：一、對(duì)于高危非致殘性缺血性腦血管病，在阿司匹林基礎(chǔ)上增加P2Y12受體拮抗劑是很好的選擇，無(wú)論是氯吡格雷還是替格瑞洛都是有效的，而單用P2Y12受體拮抗劑并不優(yōu)于阿司匹林。二、對(duì)于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評(píng)分≤3分）和高危TIA，推薦發(fā)病24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，連續(xù)用藥21天，可有效降低90天缺血性卒中復(fù)發(fā)，各國(guó)指南都已將其作為最高的證據(jù)等級(jí)予以推薦。三、對(duì)于不接受靜脈阿替普酶治療的輕型非心源性卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）和高危TIA，也可在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛用藥30天，可有效降低卒中和死亡。四、聯(lián)合治療的精準(zhǔn)治療方案需進(jìn)一步研究。

王擁軍教授說(shuō)，THALES研究的意義和啟示是：HR—NICE是醫(yī)學(xué)急診，應(yīng)盡早啟動(dòng)治療;短程、雙通道、雙效應(yīng)的抗血小板藥物治療是有效的措施;P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林顯著優(yōu)于單用阿司匹林;替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是HR—NICE發(fā)病24小時(shí)患者的治療的另外一個(gè)選擇。但同時(shí)仍有許多臨床未知問(wèn)題有待進(jìn)一步探索，如HR—NICE患者聯(lián)合抗血小板治療是選擇氯吡格雷還是替格瑞洛，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療HR—NICE真的需要30天嗎等。王擁軍教授表示，研究人員還將對(duì)THALES研究進(jìn)行不同亞組分析，探討更為有效的治療策略和獲益人群，為世界貢獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)的原創(chuàng)研究成果。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

王擁軍，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)執(zhí)行副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。