“三抗”對(duì)乙型肝炎肝衰竭生存者的干預(yù)治療與隨訪(fǎng)

莫世燥 王振常 呂艷杭

[摘要] 目的 觀(guān)察抗病毒、抗炎、抗纖維化（“三抗”）對(duì)乙型肝炎肝衰竭生存者的療效。 方法 選取2016年1月—2018年1月在廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科及廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心、廣西梧州市藤縣中醫(yī)醫(yī)院確診的乙型肝炎肝衰竭生存者240例，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1∶2原則分為A組（單純抗病毒治療，n = 60）、B組（抗病毒聯(lián)合復(fù)方益肝靈膠囊，n = 60）和C組（“三抗”聯(lián)合治療即抗病毒聯(lián)合復(fù)方益肝靈膠囊、柔肝化纖顆粒，n = 120）。分析三組治療前后生物化學(xué)應(yīng)答、肝纖維化指標(biāo)，HBeAg、HBeAb、HBeAg/Ab轉(zhuǎn)化率及肝組織評(píng)分的變化。結(jié)果 治療12、24個(gè)月后，三組生物化學(xué)應(yīng)答指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）均低于入組時(shí)，白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）、凝血酶原（PTA）均高于入組時(shí)，且三組間生物化學(xué)應(yīng)答指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且C組ALT、TBil低于A、B組，ALB、CHE、PTA高于A、B組（P < 0.05）;治療12、24個(gè)月后透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）均低于入組時(shí)，且三組間血清肝纖維化指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且C組HA、LN、ⅣC、PCⅢ低于A、B組（P < 0.05）。各組治療后HBeAg/Ab轉(zhuǎn)換低于治療前（P < 0.05），且C組低于A、B組（P < 0.05）;在度過(guò)危險(xiǎn)期的56例患者中C組和A、B組治療前肝組織學(xué)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后的炎癥和肝纖維化SSS總分均低于治療前，且C組低于A、B組（P < 0.05）。 結(jié)論 “三抗”聯(lián)合治療乙型肝炎肝衰竭生存者能明顯改善肝功能、肝臟炎癥、肝纖維化及抑制病毒復(fù)制，并提高總治療效率和生存質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 乙型肝炎肝衰竭;抗病毒;抗炎;抗纖維化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（b）-0102-05

[Abstract] Objective To observe the curative effect of anti-virus， anti-inflammation and anti-fibrosis （“three antibodies”） on the survivors of hepatitis B liver failure. Methods From January 2016 to January 2018， 240 cases of hepatitis B liver failure survivors were confirmed in the Department of Spleen and Stomach Liver disease of Guangxi International Zhuang Medical Hospital， liver Disease Center of the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， and the Teng County Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuzhou City， Accordance with 1：1：2 principle， they were divided into group A （simple antivirus， n = 60）， group B （antivirus combined with compound Yiganling Capsules， n = 60）， and group C （“ three anti-virus ”combined treatment， namely antivirus combined with compound Yiganling Capsules and Liangan Chemical fiber granule， n = 120） by random number table method. The biochemical responses， hepatic fibrosis indexes， HBeAg， HBeAb， HBeAg/Ab conversion rates and liver tissue score of the three groups before and after treatment were analyzed. Results After 12 and 24 months of treatment， the biochemical response index cereal third transaminase （ALT）， total bilirubin （TBil） and albumin in the three groups were all lower than those when entering the group， while albumin （ALB）， cholinesterase （CHE） and prothrombin （PTA） were all higher than those when entering the three groups， and the biochemical response indexes were compared among the three groups， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. In addition， ALT and TBil of group C were lower than those of group A and B， while ALB， CHE and PTA were higher than those of group A and B （P < 0.05）. After 12 and 24 months of treatment hyaluronic acid （HA）， layer mucins （LN）， collagen type Ⅳ （ⅣC）， collagen type Ⅲ （PCⅢ） of three groups were lower than those when entering the group， and the hepatic fibrosis indexes were compared among the three groups， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and HA， LN， Ⅳ C， PC Ⅲ of group C were lower than those of group A and B （P < 0.05）， after treatment HBeAg/Ab conversion in each group was lower than that before treatment （P < 0.05）， and group C was lower than group A and B （P < 0.05）. Among the 56 patients who passed the risk period， there was no statistically significant difference in liver histological score between group C and group A， group B before treatment （P > 0.05）. The total SSS score of inflammation and liver fibrosis after treatment was lower than that before treatment， and the total SSS score of group C was lower than that of group A and B （P < 0.05）. Conclusion The combined treatment of “three antibodies” can significantly improve liver function， liver inflammation， liver fibrosis and inhibition of viral replication， and improve the overall treatment efficiency and quality of life.

[Key words] Hepatitis B hepatic failure; Anti-virus; Anti-inflammatory; Anti fibrosis

慢性肝衰竭是指在肝硬化的基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致腹水或門(mén)靜脈高壓，凝血功能障礙等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。慢性肝衰竭病因包括病毒、酒精、藥物等[1]，而乙型病毒型肝炎是我國(guó)肝衰竭最常見(jiàn)的病因[2]。西醫(yī)抗病毒干預(yù)、阻止肝纖維化的進(jìn)展是防治肝衰竭的首發(fā)選擇。近些年來(lái)隨著核苷（酸）類(lèi)似物對(duì)病毒起到有效的抑制作用，阻斷了肝臟病理?yè)p害[3-4]。但抗病毒治療并不能完全替代抗肝纖維化，部分患者病毒抑制后，肝纖維化仍在潛在的發(fā)展。大量研究證實(shí)[5-6]，抗病毒、抗炎、抗纖維化（簡(jiǎn)稱(chēng)“三抗”）3個(gè)方面是當(dāng)前最有效的治療手段。本研究就“三抗”治療乙型肝炎肝衰竭生存者具有顯著效果，有效延緩肝纖維化進(jìn)程，以期治療肝衰竭，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年1月廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心、廣西梧州市藤縣中醫(yī)醫(yī)院240例確診的乙型肝炎肝衰竭生存者，采用隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶1∶2將患者分為抗病毒治療（A組，n = 60）、抗病毒聯(lián)合復(fù)方益肝靈膠囊（B組，n = 60）、“三抗”即抗病毒聯(lián)合復(fù)方益肝靈膠囊、柔肝化纖顆粒（C組，n = 120）。A組60例，其中男48例，女12例;年齡25～59歲，平均（38.2±10.7）歲;平均病程（19.4±8.6）年;死亡10例。B組60例，男49例，女11例;年齡23～56歲，平均（39.1±9.8）歲;平均病程（20.2±7.9）年;死亡7例。C組120例，男97例，女23例。年齡21～58歲，平均（40.3±8.9）歲;平均病程（19.6±8.3）年;死亡2例。三組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心、廣西梧州市藤縣中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

三組患者均采用西醫(yī)常規(guī)治療，A組采用恩替卡韋抗病毒（江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 mg×7片/盒，生產(chǎn)批號(hào)：160218201）治療，1次/d（0.5 mg），1粒/次;B組在A組基礎(chǔ)上加復(fù)方益肝靈膠囊（湖南天地恒一藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.3 g×36粒/盒，生產(chǎn)批號(hào)：161005-1809）治療，3次/d（1.2 g），4粒/次;C組在B組基礎(chǔ)上加柔肝化纖顆?？诜?，柔肝化纖顆粒由生黃芪45 g，生牡蠣30 g，黃精20 g，枸杞子20 g，薏苡仁45 g，橘紅12 g，澤蘭30 g，鱉甲30 g，雞內(nèi)金15 g，虎杖20 g，黑棗15 g組成;由廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院藥房制備，用法：溫開(kāi)水沖服，1劑/d;療程1年，隨訪(fǎng)24個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 三組患者治療前后肝功能及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）比較 ?采用Olympus-Au640型全自動(dòng)生化儀（日本OLYMPUS公司）進(jìn)行檢測(cè)檢驗(yàn)肝功能指標(biāo)，使用CA-1500全自動(dòng)血凝儀（德國(guó)Dade Behring Harburg公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間和計(jì)算INR。

1.3.2 三組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 ?采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELSIA）進(jìn)行肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)買(mǎi)于上海圣雄生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20160628）。

1.3.3 三組患者治療前后血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答情況的比較 ?采用熒光定量PCR法（AD17500熒光定量擴(kuò)增儀和廣州達(dá)安基因公司）檢測(cè)HBV DNA。使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀（AutoLumoA2000Plus）檢測(cè)乙型肝炎E抗原（HBeAg）含量。

1.3.4 肝活組織檢查 ?在患者度過(guò)危險(xiǎn)期[即血清TBil< 2倍正常上限，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.2]，對(duì)其中56例患者（“三抗”聯(lián)合治療組37例，B組12例，A組7例）進(jìn)行了治療前后的組織學(xué)觀(guān)察。分別采用Scheuer和Chevallier兩種計(jì)分方法（國(guó)內(nèi)分別稱(chēng)95方案和SSS計(jì)分法，以SSS計(jì)分法作為最終療效判斷標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)肝活檢組患者治療前后的組織學(xué)改變進(jìn)行了分析[7-8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床轉(zhuǎn)歸

在隨訪(fǎng)24個(gè)月后，A組患者死亡10例（16.7%）;B組患者死亡7例（11.7%）;C組患者死亡2例（1.7%）。

2.2 各組生物化學(xué)應(yīng)答情況的比較

治療前三組生化學(xué)應(yīng)答指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后三組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）治療12、24個(gè)月后均低于入組時(shí)，白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）、凝血酶原（PTA）均高于入組時(shí)，且三組間生物化學(xué)應(yīng)答指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且C組ALT、TBil低于A、B組，ALB、CHE、PTA高于A、B組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 各組治療前后血清纖維化指標(biāo)的變化比較

治療前各組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）指標(biāo)12、24個(gè)月后均低于入組時(shí)，三組血清肝纖維化指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），且C組HA、LN、ⅣC、PCⅢ低于A、B組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 各組治療前后血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答情況的比較

三組患者治療前后HBeAg陽(yáng)性、HBeAb陽(yáng)性、HBeAg/Ab轉(zhuǎn)換測(cè)定結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），三組治療后血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答均較治療前明顯降低（P < 0.01），C組低于A、B組（P < 0.01）。見(jiàn)表3。

2.6 三組患者度過(guò)危險(xiǎn)期后肝組織學(xué)評(píng)分情況比較

在度過(guò)危險(xiǎn)期的56例患者中，C組和A、B組在治療前肝組織學(xué)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后的炎癥和肝纖維化SSS總分均低于治療前，且C組低于A、B組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

隨著抗病毒治療及原位肝移植技術(shù)的日益成熟，肝衰竭救治成功率越來(lái)越高[9-11]。但原位肝移植高免疫排斥及高昂的費(fèi)用限制了其在臨床上的應(yīng)用，使患者未得到及時(shí)救治而耽誤病情。大量研究證實(shí)[12-15]，不進(jìn)行干預(yù)的生存者，超過(guò)80%將在2～3年內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭致使病情惡化。因此，對(duì)肝衰竭生存患者有效干預(yù)以緩解病情是目前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

三抗是一種肝衰竭恢復(fù)期的綜合治療方案：即以核苷（酸）類(lèi)似物等西藥抗病毒為基礎(chǔ)，抓住肝衰竭生存者嚴(yán)重肝纖維化的主要矛盾（肝腎陰虛、痰毒瘀互結(jié)）以抗纖維化藥物為主要手段，輔以復(fù)方益肝靈膠囊保護(hù)肝細(xì)胞和抑制庫(kù)弗細(xì)胞功能的雙重作用來(lái)減少肝臟損害[16-18]，復(fù)方益肝靈膠囊的成分是五味子提取物和水飛薊素，水飛薊素能改善肝纖維化程度，五味子能保護(hù)肝細(xì)胞，降低血清轉(zhuǎn)氨酶以控制肝臟的炎癥反應(yīng)[19]。郭璐[20]研究報(bào)道，復(fù)方益肝靈膠囊聯(lián)合恩替卡韋可通過(guò)降低AST及肝纖維化指標(biāo)，協(xié)同控制肝纖維化進(jìn)程，療效確切。柔肝化纖顆粒是全國(guó)名老中醫(yī)林沛湘（壯肝逐瘀煎）及關(guān)幼波教授治療肝炎肝硬化有效經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上組合而成的，能從多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)防治肝纖維化，在臨床上應(yīng)用顯示出療效頗顯的保肝護(hù)肝、抗肝纖維化及防治肝硬化腹水的作用[21-25]。

本研究顯示，經(jīng)治療后三組生物化學(xué)應(yīng)答、肝纖維化指標(biāo)、HBeAg、HBeAb、HBeAg/Ab轉(zhuǎn)化率及肝組織評(píng)分均較治療前改善，且“三抗”聯(lián)合治療組改善最為顯著（P < 0.05）。提示“三抗”聯(lián)合治療乙型肝炎肝衰竭生存者能達(dá)到抑制病毒復(fù)制、提高短期血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和延緩肝纖維化進(jìn)展的目的，臨床療效確切，值得借鑒。

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（收稿日期：2020-02-13）