首發(fā)精神分裂癥血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能相關(guān)研究

王金東 周田田 陳曉芹

[摘要] 目的 研究首發(fā)精神分裂癥患者血清中神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（NRG-1）水平、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能的相關(guān)性。 方法 隨機(jī)選取2018年1月—2019年8月于山東省青島市精神衛(wèi)生中心（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的首發(fā)精神分裂癥患者80例作為研究組，另選取同期我院健康體檢人群50名作為對(duì)照組。檢測(cè)兩組血清NRG-1水平及腦電圖γ活動(dòng)情況，使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估研究組病情，采用MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MCCB）評(píng)估兩組認(rèn)知功能，分析研究組NRG-1水平、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能的關(guān)系。 結(jié)果 研究組血清NRG-1水平和腦電圖γ活動(dòng)陽(yáng)性比例高于對(duì)照組，而MCCB中的處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決得分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。與腦電圖γ活動(dòng)陰性患者比較，腦電圖γ活動(dòng)陽(yáng)性患者NRG-1水平及MCCB各因子得分（處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決）均降低，而PANSS陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。研究組NRG-1水平與語(yǔ)言記憶及推理解決得分呈正相關(guān)（r = 0.433、0.554，P < 0.01），與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.584，P < 0.01）。研究組腦電圖γ活動(dòng)與NRG-1水平、語(yǔ)言記憶及推理解決得分呈負(fù)相關(guān)（r = -0.520、-0.610、-0.541，P < 0.01），與PANSS總分呈正相關(guān)（r = 0.687，P < 0.01）。 結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG-1水平明顯降低，腦電圖γ活動(dòng)明顯增多，且二者與患者病情及認(rèn)知功能均有明顯的相關(guān)性，臨床可據(jù)此給予患者早期個(gè)性化治療。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥;神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1;腦電圖γ活動(dòng);認(rèn)知功能;相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R749.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（b）-0057-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation among serum neuregulin-1 （NRG-1） level， EEG γ activity and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 80 first-episode schizophrenic patients admitted to Qingdao Mental Health Center， Shandong Province （hereinafter referred to as “our hospital”） from January 2018 to August 2019 were randomly selected as the study group， and another 50 healthy people who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The serum NRG-1 level and EEG γ activity of the two groups were detected. The condition of the study group was evaluated by the positive and negative symptom scale （PANSS）， and the cognitive function of the two groups was evaluated by the MATRICS recognized cognitive battery test （MCCB）. The correlation among NRG-1 level， EEG γ activity and cognitive function in the study group was analyzed. Results The NRG-1 level and the positive proportion of EEG γ activity in the study group were higher than those in the control group， while the processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution scores in the MCCB were all lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Compared with patients with EEG γ activity in negative， the NRG-1 level and each MCCB factor scores （processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution） of patients with positive EEG γ activity were all decreased， and PANSS spirit of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score were all increased， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The level of NRG-1 in the study group was positively correlated with the score of verbal memory and reasoning resolution （r = 0.433， 0.554; P < 0.01）， but negatively correlated with the total score of PANSS （r = -0.584， P < 0.01）. The EEG γ activity in the study group was negatively correlated with NRG-1 level， verbal memory and reasoning resolution score （r = -0.520， -0.610， -0.541; P < 0.01）， but positively correlated with the total score of PANSS （r = 0.687; P < 0.01）. Conclusion In patients with first-onset schizophrenia， the level of serum NRG-1 is significantly decreased， and the EEG γ activity is significantly increased. Both of them are significantly related to the patients′ condition and cognitive function， patients can be given early personalized treatment clinically.

[Key words] Schizophrenia; Neuregulin-1; EEG γ activity; Cognitive function; Correlation

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的重型精神類疾病，可能與微效基因協(xié)同促發(fā)及生活環(huán)境有關(guān)，臨床表現(xiàn)為陽(yáng)性和陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，早期評(píng)估病情及預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損害程度至關(guān)重要[1-2]。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（NRG-1）是一種多肽類物質(zhì)，其在神經(jīng)系統(tǒng)的分化發(fā)育及神經(jīng)肌肉接頭的生長(zhǎng)形成過(guò)程中起著不可或缺的作用[3]。NRG-1參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，特別是在認(rèn)知功能損害方面起著關(guān)鍵作用，其可能與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。此外，精神類疾病腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的探索一直是必備過(guò)程，其中精神分裂癥患者腦電圖γ活動(dòng)一直是研究熱點(diǎn)，其電生理活動(dòng)的強(qiáng)弱也與患者認(rèn)知功能的改變關(guān)系密切。目前，精神分裂癥患者血清NRG-1水平、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能的相互關(guān)系研究較少，因此本研究通過(guò)分析三者之間的相關(guān)性，以期為患者的早期診治提供充分的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2018年1月—2019年8月在山東省青島市精神衛(wèi)生中心（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的首發(fā)精神分裂癥患者80例作為研究對(duì)象，設(shè)為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～35歲;②初中及以上文化水平;③符合精神分裂癥的診斷相關(guān)指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];④首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦炎、癲癇及腦神經(jīng)發(fā)育不良等疾病;②腦部外傷、腫瘤等疾病;③藥物濫用史;④嚴(yán)重心肝腎肺等重要器官功能障礙;⑤使用過(guò)抗精神類藥物。另選取同期于我院體檢的健康者50名作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：18～35歲;初中文化水平以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神類疾病史及家族史。所有入組對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 NRG-1水平的測(cè)定

采集入組對(duì)象清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置15 min后以3000 r/min的速度離心15 min（離心半徑13 cm），分離血清，保存于-80℃的冰箱中備用。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NRG-1的水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)于美國(guó)Merck Millil-pore公司（生產(chǎn)批號(hào)：20171128）。

1.3 腦電圖γ活動(dòng)的測(cè)定

使用EEG-1200C腦電圖儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)入組對(duì)象腦電活動(dòng)，被檢查者前一日清洗頭發(fā)以減少皮膚電阻，于清醒狀態(tài)下在安靜、光線柔和的環(huán)境內(nèi)檢測(cè)靜息狀態(tài)下的腦電圖。電極放置參照國(guó)際10～20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)[5]，以時(shí)頻分析法采集被檢查者前額葉導(dǎo)聯(lián)中的γ活動(dòng)情況、腦電γ波≥40 Hz定義為陽(yáng)性。經(jīng)檢測(cè)，研究組中腦電γ波陽(yáng)性55例，陰性25例。對(duì)照組中腦電γ波陽(yáng)性11例，陰性39例。

1.4 病情及認(rèn)知功能評(píng)估

使用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）[6]評(píng)估患者病情，其中包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理，每個(gè)子項(xiàng)目為7分，各項(xiàng)分?jǐn)?shù)越高精神癥狀越嚴(yán)重。使用MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MCCB）[7]評(píng)估患者認(rèn)知功能，其包括6個(gè)神經(jīng)認(rèn)知（處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決能力），得分越低患者認(rèn)知功能越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson線性相關(guān)或Spearman秩相關(guān)分析NRG-1水平、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能的相關(guān)性。所有P值均為雙側(cè)檢測(cè)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、NRG-1水平、腦電圖γ活動(dòng)及認(rèn)知功能的比較

研究組NRG-1水平和腦電圖γ活動(dòng)陽(yáng)性比例均高于對(duì)照組，而MCCB中的處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決得分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），兩組年齡、性別、文化程度、吸煙史及飲酒史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 研究組腦電圖γ活動(dòng)陽(yáng)性/陰性患者相關(guān)指標(biāo)比較

與腦電圖γ活動(dòng)陰性患者比較，腦電圖γ活動(dòng)陽(yáng)性患者血清NRG-1水平及MCCB各因子得分（處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決）均降低，而PANSS陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 研究組NRG-1水平與病情及認(rèn)知功能的相關(guān)性

研究組NRG-1水平與語(yǔ)言記憶（r = 0.433，P < 0.01）及推理解決得分（r = 0.554，P < 0.01）呈正相關(guān)，與PANSS總分（r = -0.584，P < 0.01）呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)圖1。

2.4 研究組腦電圖γ活動(dòng)與NRG-1水平、認(rèn)知功能及病情的相關(guān)性

研究組腦電圖γ活動(dòng)與NRG-1水平（r = -0.520， P < 0.01）、語(yǔ)言記憶（r = -0.610，P < 0.01）及推理解決得分（r = -0.541，P < 0.01）呈負(fù)相關(guān)，與PANSS總分呈正相關(guān)（r = 0.687，P < 0.01）。見(jiàn)圖2。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性復(fù)雜性精神類疾病，發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量。認(rèn)知功能障礙是獨(dú)立于精神分裂癥患者陽(yáng)性和陰性癥狀之外的臨床表現(xiàn)，部分研究顯示[8]，患者常常首先表現(xiàn)出認(rèn)知功能損傷，這可能提示認(rèn)知功能異常是患者神經(jīng)損傷及發(fā)育異常的標(biāo)志。本研究顯示初發(fā)精神分裂癥患者M(jìn)CCB量表中的處理速度、注意警覺(jué)、工作記憶、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)記憶及推理解決得分低于對(duì)照組，此結(jié)果提示，患者在發(fā)病初期就存在各種認(rèn)知功能障礙，包括學(xué)習(xí)、記憶及思維能力等。認(rèn)知功能障礙常貫穿于患者病情發(fā)展的全程，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，文獻(xiàn)研究顯示[9]，精神分裂癥存在廣泛的認(rèn)知功能性損害，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、注意力及執(zhí)行力等，這與本研究結(jié)果也相呼應(yīng)。因此，對(duì)于首發(fā)精神分裂癥患者也應(yīng)該積極評(píng)估患者認(rèn)知功能，及早給予有效措施以改善患者預(yù)后。

NRG-1是機(jī)體各類細(xì)胞增殖、分化必不可少的生物因子，其參與神經(jīng)元生長(zhǎng)、修復(fù)及遷移等眾多過(guò)程[10]。本研究結(jié)果提示，患者血清中NRG-1水平降低，且其與認(rèn)知功能中的語(yǔ)言記憶和推理解決能力得分呈正相關(guān)，而與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)，提示患者血清中NRG-1水平越低，患者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，其臨床癥狀總得分越高。張慧慧等[11]的研究顯示精神分裂癥患者血清中NRG-1水平與PANSS總分呈負(fù)相關(guān)，并表明患者病情的嚴(yán)重程度與神經(jīng)損害及營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān);王亞康等[12]的研究也顯示首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG-1水平與患者的言語(yǔ)記憶功能呈正相關(guān)，且與PANSS總分呈明顯的負(fù)相關(guān)，這都說(shuō)明NRG-1與精神分裂密切相關(guān)。外循環(huán)中的NRG-1可通過(guò)細(xì)胞膜受體介導(dǎo)進(jìn)入腦內(nèi)，其外周血中的濃度可反應(yīng)中樞內(nèi)的水平[13]。一項(xiàng)NRG基因敲除鼠實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)交感及副交感神經(jīng)發(fā)育存在缺陷，神經(jīng)發(fā)育早期NRG-1就發(fā)揮重要作用，其可促進(jìn)神經(jīng)元的分化存活，并調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞遷移，還可誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的生成[15]。此外，NRG-1還與神經(jīng)肌肉接頭的形成密切相關(guān)，其介導(dǎo)了AChR亞單位的轉(zhuǎn)錄，對(duì)AChR門控通道離子的形成意義重大[16]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)NRG-1水平下降時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)受損，容易并發(fā)精神類疾病，精神分裂癥尤為常見(jiàn)，其水平下降的程度可反映神經(jīng)損害程度，臨床中可及時(shí)檢測(cè)其水平以便及時(shí)了解患者病情變化。

精神分裂癥患者腦部會(huì)出現(xiàn)電生理活動(dòng)異常，本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者腦電圖γ活動(dòng)明顯高于健康人群，且其與NRG-1水平、認(rèn)知功能中的語(yǔ)言記憶及推理解決得分呈負(fù)相關(guān)，而與PANSS總分呈正相關(guān)，此結(jié)果提示精神分裂癥患者腦電活動(dòng)并不是獨(dú)立的，而是與患者體內(nèi)生化機(jī)制相互聯(lián)系。Zhou等[17]的研究顯示精神分裂癥患者腦電圖γ活動(dòng)與PANSS總分呈正相關(guān)，提示患者病情程度與腦部電生理活動(dòng)密切相關(guān)，還有報(bào)道顯示[18]患者腦電圖γ活動(dòng)與患者的幻覺(jué)損害密切相關(guān)，王亞萍等[19]的研究也顯示精神分裂癥患者腦電γ活動(dòng)與NRG-1及認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，這與本研究結(jié)果相同。NRG-1和其受體ErbB4通路及多巴胺通路通過(guò)調(diào)控γ-GABA陽(yáng)性神經(jīng)元，調(diào)控腦內(nèi)γ活動(dòng)振幅頻率，這些受體的部位都處于人體腦認(rèn)知活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重要部位，此二者發(fā)生異?？赡軙?huì)引起認(rèn)知功能的改變[20-22]，還有一種可能是患者NRG-1和腦內(nèi)電活動(dòng)通過(guò)某種未知的共同途徑去參與患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，未來(lái)有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者血清中NRG-1水平明顯降低，腦電圖γ活動(dòng)明顯增多，且二者與患者病情及認(rèn)知功能均有明顯的相關(guān)性，臨床可據(jù)此及早判斷患者病情及認(rèn)知功能損害并給予相應(yīng)有效的治療措施。

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（收稿日期：2020-01-06）