粉刺性乳癰與機體免疫的相關(guān)性及中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

謝璐　薛佩佩　萬華

[摘要] 粉刺性乳癰，包括西醫(yī)學(xué)中的漿細(xì)胞性乳腺炎、肉芽腫性乳腺炎等非哺乳期乳腺炎及IgG4相關(guān)硬化性乳腺炎、硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性乳腺等罕見的乳腺炎性疾病。該類疾病的病因存在爭議，國內(nèi)外文獻(xiàn)研究表明該病可能是一種自身免疫相關(guān)性疾病。本文對近10年粉刺性乳癰與機體免疫的相關(guān)性以及中醫(yī)藥對該疾病的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫、B細(xì)胞參與的體液免疫及多種細(xì)胞因子、免疫蛋白、補體的分泌等均參與病變過程，且具有一定規(guī)律。中醫(yī)藥治療發(fā)揮內(nèi)外合治的優(yōu)勢和特色，以分期論治、辨證施治為重點，扶正祛邪，可顯著改善粉刺性乳癰患者機體免疫狀態(tài)，縮短病程，改善預(yù)后。因此，免疫學(xué)機制可作為粉刺性乳癰研究的方向，而中醫(yī)藥治療是該疾病的重要治療手段。

[關(guān)鍵詞] 粉刺性乳癰;機體免疫;中醫(yī)藥;免疫調(diào)節(jié)

[中圖分類號] R269 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（c）-0036-04

Research progress on the correlation between comedo mastitis and body immunity and the immunomodulatory effect of traditional Chinese medicine

XIE Lu ? XUE Peipei ? WAN Hua

Department of Breast Surgery of Traditional Chinese Medicine， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Tradition Chinese Medicine， Shanghai ? 201203， China

[Abstract] Comedo mastitis， includes plasma cell mastitis， granulomatous mastitis， and some rare inflammatory breast diseases， such as IgG4-related sclerosing mastitis and sclerosing lymphocytic lobular mastitis. The cause is still controversial， however， based on domestic and foreign literature study， this disease may be an immune-related disease. This paper reviews the correlation between comedo mastitis and organic immunity and the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine on this disease in recent ten years were reviewed. It was found that T cell mediated cellular immunity， B cell mediated humoral immunity and secretion of various cytokines， immune proteins and complement all participated in the pathological process with certain regularity. By giving full play to the advantages and characteristics of the combination of internal and external treatments and focusing on treatments by stages and syndrome differentiation， traditional Chinese medicine can significantly improve the immune status， shorten the course of the disease and improve the prognosis. This paper reviews the correlation between comedo mastitis and body immunity and the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine. Therefore， the immunological mechanism can be used as the research direction of comedo mastitis， and the traditional Chinese medicine is an effective method for this disease.

[Key words] Comedo mastitis; Body immunity; Traditional Chinese medicine; Immunomodulatory

粉刺性乳癰，是一種特殊類型的慢性乳腺化膿性疾病，包括西醫(yī)學(xué)的漿細(xì)胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）、肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）等，好發(fā)于非哺乳期中青年女性[1]。粉刺性乳癰的病因尚不明確，近年來國內(nèi)外研究表明，該病可能是一種器官特異性的自身免疫相關(guān)性疾病。本文內(nèi)容側(cè)重于闡述粉刺性乳癰與機體免疫功能的相關(guān)性及中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)患者免疫功能方面的重要作用，為該病的防治提供詳細(xì)的理論依據(jù)。

1 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探討粉刺性乳癰與機體免疫的相關(guān)性

粉刺性乳癰是發(fā)生于非哺乳期的乳房炎性疾病，以PCM、GM為主，臨床表現(xiàn)主要為乳房腫塊，伴或不伴局部紅腫、潰破、流膿、瘺管，可出現(xiàn)發(fā)熱、下肢紅斑等全身癥狀，反復(fù)難愈。馮欣宇[2]分析不同類型非哺乳期乳腺炎發(fā)病的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)PCM的發(fā)生與免疫功能具有較強關(guān)聯(lián);免疫疾病可影響GM的形成，肉芽和結(jié)節(jié)的形成可能與免疫失調(diào)有關(guān)。因此免疫功能的紊亂和失調(diào)、免疫細(xì)胞和相關(guān)因子的異常等與本病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

1.1 漿細(xì)胞性乳腺炎

PCM以乳腺導(dǎo)管擴張和漿細(xì)胞浸潤為主要特點，病理組織可見以漿細(xì)胞浸潤為主的乳腺組織。蘇莉[3]比較PCM和乳腺纖維腺瘤的病理組織發(fā)現(xiàn)，CD3、CD20、CD68等在PCM中呈高表達(dá)，但與病程和臨床分期無相關(guān)性。文獻(xiàn)研究表明[4-6]，PCM患者常伴有Th1、Th2細(xì)胞群功能失調(diào)，其免疫平衡向Th1方向偏移，Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)因子白細(xì)胞介素（IL）-2和IL-4等表達(dá)升高;Treg細(xì)胞功能被抑制，其相關(guān)因子IL-10及TGF-β1降低，而Th17細(xì)胞受到刺激分泌大量IL-17，可導(dǎo)致PCM急性起病、形成膿腫;細(xì)胞因子的濃度伴隨不同病程時期而變化，間接提示免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)失衡，促炎作用加強而抑制炎癥作用被抑制。B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫、T淋巴細(xì)胞參與的體液免疫及細(xì)胞因子等共同參與了整個病情的發(fā)展和演變的過程，尤其處于急性期時[7]。

1.2 肉芽腫性乳腺炎

GM是另一種常見的非哺乳期乳腺炎，以大量淋巴細(xì)胞浸潤為主，腫塊期可見以小葉結(jié)構(gòu)為中心的毛細(xì)血管擴張，膿腫期可見結(jié)節(jié)狀[8]。1972年Kessler等[9]發(fā)現(xiàn)本病的組織學(xué)變化與肉芽腫性甲狀腺炎、肉芽腫性睪丸炎等自身免疫性疾病類似。在該病病程發(fā)展過程中患者可合并出現(xiàn)下肢結(jié)節(jié)性紅斑、關(guān)節(jié)炎[10]，類固醇激素、細(xì)胞毒藥物甲氨蝶呤等藥物均可緩解病情[11-12]，從側(cè)面反映免疫機制在GM病程進(jìn)展中的作用。Lacambra等[13]認(rèn)為肉芽腫性病變是由細(xì)胞免疫激活形成，Ogura等[14]通過對GM組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)病灶處有大量IgG漿細(xì)胞聚集以及CD4+或CD8+淋巴細(xì)胞浸潤。趙陽等[15]則研究分析通路蛋白及免疫球蛋白在GM病程中的作用，實驗發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR水平明顯升高，而IgA、IgM、IgG水平明顯降低。GM在炎癥反應(yīng)過程中主要表現(xiàn)為T細(xì)胞表型異常，而該類指標(biāo)是自身免疫性疾病免疫功能紊亂的重要標(biāo)志。自身免疫源性假說為該疾病研究的熱點，免疫亞細(xì)胞群、免疫相關(guān)通路及免疫蛋白均證實參與該病的發(fā)病過程。

1.3 其他類型

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的增進(jìn)，IgG4相關(guān)硬化性乳腺炎（IgG4-related sclerosing mastitis，IgG4-SM）、硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性乳腺炎（sclerosing lymphocytic lobuartitis of breast，SLL）、Zuska病等乳腺炎性疾病拓寬了“粉刺性乳癰”的定義和疾病譜。IgG4-SM于2009年首次由Cheuk團隊報道，提出該疾病不是一種獨立性疾病，而是IgG4相關(guān)硬化性譜系疾病中的一員。王全義等[16]深入研究1例患者的臨床學(xué)特點，鏡下發(fā)現(xiàn)該乳腺組織可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，免疫組化以IgG4陽性的漿細(xì)胞高表達(dá)為主要特征，且血清學(xué)中免疫蛋白譜呈高表達(dá)，使用糖皮質(zhì)激素后可控制病情發(fā)展，結(jié)合諸多因素提示該疾病為免疫相關(guān)性疾病。而IgG4在PCM和GM的病理分析中整體呈低表達(dá)，因此仍需要大樣本檢驗PCM、GM與IgG4-SM的關(guān)聯(lián)性[17]。1984年Soler等[18]首次提出SLL，發(fā)現(xiàn)其病理特征類似橋本甲狀腺炎，提出該疾病可能是一種自身免疫性疾病。郭慧等[19]研究發(fā)現(xiàn)SLL病理組織表現(xiàn)為CD20（+）淋巴細(xì)胞浸潤，免疫細(xì)胞亞群均參與免疫反應(yīng)。研究幾種罕見的乳腺炎性疾病可知，其發(fā)生和演化均伴有免疫系統(tǒng)的介入，涉及多個免疫相關(guān)因素。

總結(jié)分析上述文獻(xiàn)，PCM、GM、IgG4-SM、SLL等非哺乳期乳腺炎在臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)特征表現(xiàn)均有交叉，時常難以分辨淋巴細(xì)胞群、細(xì)胞因子、免疫蛋白、補體等對機體免疫環(huán)境的平衡起著重要的調(diào)節(jié)作用，其活性高低直接或間接影響免疫功能和局部免疫狀態(tài)。

2 從中醫(yī)學(xué)探討中醫(yī)藥在粉刺性乳癰治療中的免疫調(diào)節(jié)作用

諸多醫(yī)家認(rèn)為本病病位在肝、脾、腎，可因先天乳頭凹陷誘發(fā)，又因七情內(nèi)傷、肝郁氣滯，或因脾胃運化失常釀濕成痰，從而聚結(jié)成塊，日久化熱，熱腐成膿，破潰成瘺[20-22]。上述病因病機可總結(jié)為“正邪”相爭：人體的“免疫功能”類似于中醫(yī)學(xué)的“正氣”，腎氣虧虛、脾胃失司、肝失疏泄則正氣失衡;“邪”包括外傷、乳頭凹陷等外因，也包含氣滯、熱毒、痰凝、血瘀等內(nèi)因。正氣失調(diào)、邪氣亢盛，則病發(fā)。針對粉刺性乳癰的病因病機，眾多醫(yī)家內(nèi)外合治、分期施治、辨證論治，療效頗佳，證實中醫(yī)藥可調(diào)和正氣平衡，調(diào)節(jié)機體免疫，改善疾病預(yù)后。

2.1 中醫(yī)外治法

中醫(yī)外治以特色優(yōu)勢操作分期論治為法，重在“消散”，根據(jù)分期可選用切開排膿、搔刮掛線、墊棉、藥線或紗條引流等中醫(yī)外科特色療法，再輔以外用藥箍圍、敷貼。

基于辨證論治，中醫(yī)外治可速達(dá)局部病灶，扶助正氣，祛除邪氣。唐甜[23]根據(jù)“腐去則新生”的治療原則，用冰片、爐甘石、龍骨等藥物組成的拔毒生肌散治療非哺乳期乳腺炎竇道膿腐，治療組患者整體及局部癥狀明顯緩解，且乳腺肉芽組織中IL-1β的表達(dá)顯著下降，改善患者慢性炎癥瘡面。張媞[24]則是用活血、生肌、解毒、收澀的治療思路將訶子、紅花、大黃等組成瘡靈液治療漿細(xì)胞性乳腺炎炎癥瘡面，治療后所取病理組織中漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞的表達(dá)明顯改善，IL-2、IL-4、IL-6的陽性表達(dá)率均降低。因此，在辨病及辨證基礎(chǔ)上使用中醫(yī)外科藥對粉刺性乳癰潰后瘺管期的潰瘍、膿腐具有較好的療效，可促進(jìn)膿腐脫落，減少瘡面滲液。各醫(yī)家巧妙配伍諸藥外敷或者沖洗，放眼整個疾病過程，囊括清熱散結(jié)、提膿去腐、收口生肌等多個功效，可干預(yù)炎癥因子表達(dá)，調(diào)控免疫功能。

2.2 中醫(yī)內(nèi)治法

中醫(yī)內(nèi)治重在辨證型和分期，注重整體和參、局部合診，堅持病機和病因相結(jié)合，靈活施方。中藥內(nèi)服有助于改善整體與局部炎癥反應(yīng)，平衡免疫功能，促進(jìn)腫塊、膿腫消散和瘺管新生。盧中原[25]提出重用化痰散結(jié)之藥治療該病，藥物組成以半夏、陳皮、白花蛇舌草等為主，治療2周后患者體內(nèi)IL-10、IL-17等細(xì)胞因子和局部炎癥得到改善。劉雄飛等[26]通過活血解毒法聯(lián)合中醫(yī)外治法治療肝經(jīng)郁熱型漿乳患者，以赤芍、丹參、陳皮、白花蛇舌草等組方治療后，觀察組患者CD3、CD4、CD4/CD8較對照組差異顯著。趙慧朵等[27]提出肉芽腫性乳腺炎病機為肝郁脾虛痰凝，根據(jù)分期調(diào)整用藥，腫塊期重在通絡(luò)散結(jié)、疏肝解郁，膿腫期以清熱解毒、托里透膿為主，治療后患者IgA、IgG明顯升高，IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子顯著降低，隨訪1年后中藥內(nèi)外合治的患者復(fù)發(fā)率低。粉刺性乳癰病情演化多變，故治療上不囿于某一種證型，需考慮全面、靈活運用。

結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)，上述諸藥具有調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子、提高機體免疫力等免疫調(diào)節(jié)作用[28-29]，如陳皮可降低TNF-α等并抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、白花蛇舌草可降低IL、丹皮可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖并抑制Th17功能等。由此，中醫(yī)藥內(nèi)外治療在改善不同分期的粉刺性乳癰患者機體免疫、降低炎癥應(yīng)答等方面具有重要作用，抑制過亢的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，提高整體和局部機體抵抗力，縮短病程，改善預(yù)后。

3 總結(jié)及展望

粉刺性乳癰即非哺乳期乳腺炎，以PCM和GM為主，拓展增加了IgG4-SM、SLL等乳腺炎性疾病，均可看做是由多種免疫細(xì)胞及多種細(xì)胞因子、免疫蛋白、補體參與的自身免疫相關(guān)性疾病。免疫功能失衡和疾病互為因果，T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，B細(xì)胞參與體液免疫，多種細(xì)胞因子、免疫球蛋白等介入免疫應(yīng)答。各類細(xì)胞因子、免疫蛋白含量隨病程的不同階段波動，具有一定規(guī)律，當(dāng)某些因子水平出現(xiàn)較大改變時可促進(jìn)疾病進(jìn)展。該病病程長且難愈，適時、適量地使用免疫抑制劑、抗生素等對病情進(jìn)展有一定阻遏作用。

從中醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，“正氣”的功能在于未病先防、既病防變、愈后防復(fù)，與免疫系統(tǒng)防御、穩(wěn)定、監(jiān)視的功能相似，諸多醫(yī)家提出中醫(yī)學(xué)中的“正氣”與西醫(yī)學(xué)中“免疫功能”相似相通。因此，可將粉刺性乳癰的病因病機歸納總結(jié)于正邪相爭，稟賦不足、腎氣虧虛、沖任失調(diào)則正虛，七情內(nèi)傷、外感侵襲等以致氣血凝聚成塊、肉腐釀膿為其邪實。在綜合治療過程中，中藥內(nèi)服外敷和優(yōu)勢特色操作以其顯著的作用和療效，針對病因病機，治其根本，內(nèi)外合治，分期論治，重點運用理氣化痰解毒活血的藥物，重視肝、脾、腎的臟腑功能，可平衡正氣，祛除邪氣，改善患者整體及局部免疫狀態(tài)，促進(jìn)炎癥瘡面吸收。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)分析，中藥可調(diào)節(jié)免疫紊亂狀態(tài)，改善免疫細(xì)胞的功能，增強免疫機能。因此，免疫學(xué)發(fā)病機制可作為粉刺性乳癰研究的方向，且中醫(yī)藥內(nèi)外合治用于調(diào)節(jié)患者免疫紊亂狀態(tài)可對癥狀改善、良好的預(yù)后產(chǎn)生積極作用。

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（收稿日期：2020-01-10）

[基金項目] 上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目（1940193 4000）。

[作者簡介] 謝璐（1994-），女，上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光臨床醫(yī)學(xué)院2018級中醫(yī)外科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺疾病。

[通訊作者] 萬華（1960-），女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師;研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺疾病。