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    復方核黃素眼用即型凝膠的兔眼內(nèi)藥效學研究*

    2020-10-09 01:04:54張玉琴曾嶸許敏
    中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2020年15期
    關鍵詞:眼用核黃素素鈉

    張玉琴,曾嶸,許敏

    (中南大學湘雅醫(yī)院 藥學部,湖南 長沙 410008)

    眼的生理結(jié)構(gòu)存在淚液屏障、角膜屏障及血眼屏障,會導致藥物在眼表流失迅速,常規(guī)滴眼液中藥物在眼表的滯留時間只有幾秒鐘。生物利用度低,在目標區(qū)域難以獲得最佳的有效藥物濃度是眼科藥物治療的主要問題之一[1-3]。眼用即型凝膠是在20 世紀80年代提出的一種新劑型,由不同響應機制的高分子材料載藥形成的一種滴眼劑,以滴眼液的形式入眼,在眼表受溫度、離子濃度、pH 值等變化的影響而快速形成凝膠的一種眼用制劑[4-7],兼具有滴眼液和凝膠劑的優(yōu)點,給藥劑量準確,眼表滯留時間長,藥物流失少,生物利用度高,患者的舒適度和依從性都得到了改善[8-12]。

    復方核黃素眼用即型凝膠的基礎方是中南大學湘雅醫(yī)院自制劑的復方核黃素滴眼液(原名角膜營養(yǎng)液),其主藥成分核黃素對角結(jié)膜上皮細胞的發(fā)育和健康有重要作用,對不同原因造成的角膜損傷具有修復作用。針對復方核黃素滴眼液在眼表流失迅速、生物利用度低等不足,本研究將傳統(tǒng)滴眼液通過劑型改良制備成復方核黃素即型凝膠,該即型凝膠外觀澄清,透明,呈橘黃色,在室溫下為溶液狀,35℃下可發(fā)生膠凝,形成均勻、細膩的凝膠[8]。本研究從藥物在眼表的滯留時間、對眼表的刺激性及對角膜損傷的療效等方面對復方核黃素眼用即型凝膠的藥效學進行探討,現(xiàn)報道如下。

    1 材料與方法

    1.1 動物與儀器

    新西蘭兔12只,體重2.5~3.0 kg(湖南斯萊克景達實驗動物有限公司,合格證號:43608300000587);鈷藍光筆(柯來視愛眼護眼中心)。

    1.2 試劑和藥品

    眼用熒光素鈉試紙(天津晶明新技術開發(fā)有限公司),生理鹽水(科倫藥業(yè),250 ml,批號:20171121),氫氧化鈉NaOH(國藥集團,500 g,批號:20150706),鹽酸利多卡因注射液(廣東邦民制藥廠有限公司,5 ml,批號:17020202),戊巴比妥鈉(德國Merck 公司,5 g,批號:922IJD35),復方核黃素眼用即型凝膠(湘雅醫(yī)院藥學部實驗室自制,5 ml,批號:20170701,核黃素磷酸鈉含量:0.094%),復方核黃素滴眼液(湘雅醫(yī)院藥學部實驗室自制,5 ml,批號:20170713,核黃素磷酸鈉含量:0.097%)。

    1.3 兔眼表滯留時間計算

    將6 只2.5~3.0 kg 新西蘭兔隨機分為兩組,每組3 只。每次取制備的復方核黃素即型凝膠或復方核黃素滴眼液1 滴,分別滴至熒光素鈉試紙,蘸入兔眼表,采用秒表進行計時,在鈷藍筆照射下觀察兔眼表熒光消失的時間[12-13],重復3 次,取其均值。

    1.4 兔眼表刺激性實驗

    選擇5 只新西蘭兔,各滴入1、2 滴所制備的眼用即型凝膠放入兔右眼的結(jié)膜囊中,使其上眼瞼和下眼瞼微閉幾秒,以左眼為正??瞻讓φ眨捎醚鄞碳ぴu分量表進行評分與分級[14],見表1、2??疾靻未谓o藥后1、24、48 和72 h 的兔結(jié)膜、角膜、虹膜的損傷情況,以及2 次/d 給藥后第7 和14 天即型凝膠對兔眼表的累積或持續(xù)損害。

    表1 刺激性評分量表

    續(xù)表1

    表2 刺激性評分分級表

    1.5 角膜損傷的療效觀察

    將12 只新西蘭兔隨機分為復方核黃素眼用即型凝膠組(簡稱即型凝膠組)、復方核黃素滴眼液組(簡稱滴眼液組)和模型組。所有兔右眼均采用NaOH進行角膜損傷模型的復制,左眼做空白對照[8],滴眼液組和即型凝膠組在模型復制后均采用相應的藥物滴眼,1、2 滴/次,2 次/d,模型組模型復制后不進行處理。模型復制方法:首先采用3%戊巴比妥按1 mg/kg 體重耳緣靜脈給藥麻醉,1%利多卡因滴右眼,蘸取0.25 mol/L NaOH 置于兔右眼角膜涂抹均勻,30 s后用生理鹽水沖洗[15-17]。模型復制后1 d 可肉眼觀察到所有兔眼瞼無明顯損傷,部分兔結(jié)膜稍紅腫,并通過熒光素染色檢查符合《職業(yè)性化學性眼灼傷診斷標準》[14]輕度化學性眼灼傷特征。

    在模型復制后第1、3、5 和7 天采用熒光素鈉染色分別觀察其眼表損傷恢復情況。采用熒光素鈉試紙蘸取1 滴生理鹽水,滴入兔眼結(jié)膜囊內(nèi),使其上下眼瞼閉合幾秒后睜開,用鈷藍光筆照射眼表,觀察眼表著染,正常角膜無明顯角膜著染熒光點,損傷角膜有著染,根據(jù)熒光素染色評分標準進行評分[13]。第7天將所有兔空氣栓塞處死,取完整眼角膜組織,放入10%甲醛固定液中固定24 h,行HE 染色,觀察角膜組織形態(tài)學變化。

    1.6 統(tǒng)計學方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.00 統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,比較采用秩和檢驗或重復測量設計的方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兔眼表滯留時間的比較

    復方核黃素滴眼液的眼表平均滯留時間為(9.67±2.52)s,復方核黃素即型凝膠的眼表滯留時間為(306.00±33.30)s,經(jīng)秩和檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(單側(cè)α=0.05,P=0.005),復方核黃素眼用即型凝膠的眼表滯留時間長于復方核黃素滴眼液。見表3。

    表3 即型凝膠組與滴眼液組眼表滯留時間的比較 s

    2.2 即型凝膠對無兔眼表刺激性

    在用復方核黃素眼用即型凝膠單次滴眼后的1、24、48 和72h 及累積滴眼后的第7 和14 天觀察即型凝膠對兔眼表的損傷情況。實驗過程中眼刺激性得分均為0 分,即型凝膠滴眼后,兔角膜仍然透明,無渾濁,虹膜紋理清晰,無水腫,結(jié)膜無充血,無異常分泌物,結(jié)果提示,該即型凝膠對眼部無刺激。

    2.3 角膜損傷的療效比較

    兔角膜損傷模型復制后1 d 可肉眼觀察到所有兔眼瞼無明顯損傷,部分兔結(jié)膜稍紅腫,并通過熒光素鈉染色檢查符合輕度化學性眼灼傷特征。即型凝膠組、滴眼液組與模型組在模型復制后的第1、3、5 和7 天的評分比較,采用重復測量設計的方差分析,結(jié)果:①不同時間點的熒光素鈉染色評分有差異(F=19.41,P=0.000)。②3 組的熒光素鈉染色評分有差異(F=81.67,P=0.001),第5 和第7 天即型凝膠組和滴眼液組比模型組的眼表熒光素鈉評分低,相對愈合效果較好。③3 組的熒光素鈉評分變化趨勢有差異(F=19.15,P=0.000)(見表4)。第1 天即可觀察到熒光素鈉染色呈片狀,得分最高,之后熒光素鈉染色面積逐漸縮小,得分下降(見圖1)。(正常角膜無明顯角膜著染熒光點,左眼空白對照熒光素鈉染色檢查評分均為0,該組數(shù)據(jù)不需計入統(tǒng)計分析)。

    表4 熒光素鈉染色評分結(jié)果 (±s)

    表4 熒光素鈉染色評分結(jié)果 (±s)

    注:?與同時間的模型組比較,P <0.05。

    組別 第1 天 第3 天 第5 天 第7 天模型組 7.50±0.58 6.25±0.97 4.00±0.82 2.25±0.50即型凝膠組 7.25±0.96 4.75±1.26 2.25±0.96? 1.25±0.96?滴眼液組 7.50±1.30 5.00±1.83 2.00±0.82? 1.00±0.82?

    圖1 兔角膜熒光素鈉染色結(jié)果

    2.4 角膜損傷恢復的組織形態(tài)學變化

    正常角膜由上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮層構(gòu)成。經(jīng)HE 染色鏡檢正常角膜組織上皮細胞之間相鄰緊密,細胞核完整,無明顯空隙?;|(zhì)層內(nèi)膠原細胞排列整齊、規(guī)則,內(nèi)皮細胞與基質(zhì)層細胞之間連接緊密。而模型組角膜上皮細胞連接中斷,細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞,形成細胞缺失,基質(zhì)層細胞排列較紊亂,細胞間隙增大,內(nèi)皮細胞發(fā)生脫離。即型凝膠組角膜上皮層細胞中的翼狀上皮細胞存在缺損,尚未完全恢復,基質(zhì)層、內(nèi)皮層完好。而滴眼液組可觀察到上皮細胞中的基底細胞與基質(zhì)細胞之間聯(lián)系疏松,基質(zhì)層和內(nèi)皮層無明顯變化(見圖2)。結(jié)果提示,復方核黃素眼用即型凝膠和復方核黃素滴眼液對兔眼表堿損傷動物模型的角膜修復有促進作用。

    圖2 兔角膜HE 染色圖

    3 討論

    眼睛具有特殊的解剖和生理特性,它涉及不同的防御屏障,藥物需要通過不同的防御屏障才到達眼內(nèi)組織[18]。眼用經(jīng)典劑型(溶液、混懸液或軟膏)在角膜前區(qū)域滯留時間較短[2],藥物通過眼瞼移動迅速從眼皮上去除,經(jīng)鼻淚吸收至全身血液循環(huán)或通過結(jié)膜途徑吸附到全身循環(huán),只有不到3%~5%的藥物被吸收進入眼內(nèi)組織[19],因此經(jīng)典劑型局部給藥生物利用度低。為提高藥物在眼部的生物利用度,藥劑學研制出如納米粒、脂質(zhì)體、樹狀大分子、植入物、隱形眼鏡、納米懸浮液、微針和即型凝膠等多種藥物緩釋系統(tǒng)來滿足不同的臨床需求[20-21],提高眼部用藥的療效和患者的依從性。

    即型凝膠給藥系統(tǒng)是以液體狀態(tài)存在,可用常規(guī)滴眼形式用藥,滴眼后以液體形式進入眼睛,與角膜接觸后形成不易流動的半固體凝膠[9],可避免藥物在角膜前迅速消除[23],減少藥物流失,延長藥物在角膜前區(qū)域滯留時間,增加藥物與作用部位接觸的時間,提高其生物利用度,減少用藥次數(shù),使患者的舒適度和依從性也都得到了改善。文獻報道即型凝膠可以提高影響眼睛表面和前段疾病的治療效果,如青光眼,白內(nèi)障,干眼病,葡萄膜炎,以及眼部微生物感染等[22]。

    本研究的復方核黃素眼用即型凝膠是以核黃素為主藥,泊洛沙姆407 和甲基纖維素為基質(zhì)材料的溫度敏感型眼用即型凝膠[8],它在室溫下呈現(xiàn)溶液狀,在體溫附近即發(fā)生溶液-凝膠轉(zhuǎn)化,成為不能流動的半固體凝膠。本實驗結(jié)果提示復方核黃素眼用即型凝膠在兔眼表刺激性實驗中不具有刺激性。本研究復方核黃素眼用即型凝膠其眼表滯留時間比滴眼液的眼表滯留時間長,提示復方核黃素眼用即型凝膠具有很好的緩釋作用,能延長藥物的眼表滯留時間,提高其生物利用度。

    本研究采用的復方核黃素眼用即型凝膠的主藥核黃素能促進角結(jié)膜上皮細胞的發(fā)育和健康[24],具有抗氧化,增強免疫、健康皮膚和毛發(fā)等功能[25]。本研究通過復制新西蘭兔角膜損傷模型,使兔角膜呈現(xiàn)輕度損傷,角膜損傷部位熒光素鈉眼表著染呈片狀;在熒光素鈉染色實驗中,即型凝膠組和滴眼液組與模型組熒光素鈉染色評分在術后第5 和7 天比較有統(tǒng)計學意義,表明復方核黃素眼用即型凝膠能加速角膜損傷的愈合。本研究結(jié)果表明在模型復制后第7 天,即型凝膠組角膜損傷比模型組輕,提示復方核黃素眼用即型凝膠能夠促進模型兔的眼表堿損傷角膜修復,表明復方核黃素眼用即型凝膠和復方核黃素滴眼液對眼表堿損傷的動物模型具有促進角膜修復的效果。本文僅從藥物滯留時間、對眼表刺激性和角膜損傷的療效等方面進行考察,考察指標有限,未能全面反映復方核黃素滴眼液與復方核黃素眼用即型凝膠之間的療效差異,有待后續(xù)進一步的研究。

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