腸胃舒膠囊治療惡性腫瘤胃腸功能紊亂臨床方案設(shè)計(jì)特色

楊璐，姚靚，李丹陽，華偉，陳信義，郎海燕

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.山東華信制藥集團(tuán)有限公司醫(yī)學(xué)部，山東 菏澤 392700；3.兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院，北京 100089；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

2017年11月9日舉行的中華醫(yī)學(xué)會第十四次全國放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長、國家癌癥中心主任、中國科學(xué)院郝捷院士就《中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢》做了專題報告，我國癌癥死亡約占全球27%。惡性腫瘤發(fā)病居前五位的腫瘤依次為：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌[1]。目前治療惡性腫瘤方法包括：手術(shù)、化療、放療與靶向等等[2]。其中，化療是利用細(xì)胞毒劑以殺傷癌細(xì)胞為主的治療方式[3]；放療是以放射線照射局部或全身照射殺死腫瘤細(xì)胞[4]；靶向治療是利用基因測序技術(shù)，檢測患者是否存在基因治療靶點(diǎn)，再投以靶向藥物阻斷腫瘤相關(guān)生長通路，抑制腫瘤病灶生長[5]。三種治療臨床獲效方式雖然不同，均能在清除腫瘤或殘留瘤體，改善患者生存質(zhì)量，延長生存期等方面能使患者臨床受益[6]。但在給患者帶來臨床受益的同時，也會產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，如皮疹、骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道功能障礙等等[7-9]。其中，胃腸道功能障礙伴隨的食欲不振、脘腹脹滿、惡心嘔吐、大便不調(diào)(便秘或腹瀉)是臨床常見癥狀。嚴(yán)重者不僅會導(dǎo)致腫瘤臨床治療失敗、營養(yǎng)缺乏、代謝失調(diào)，更重要的是會造成患者巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[10]。因此，有效的防治腫瘤患者在診治過程中的胃腸道功能障礙是腫瘤全程治療急需解決的臨床難題。

按照中醫(yī)藥審證求因理論，化療、放療、靶向治療以及止痛藥物臨床應(yīng)用所產(chǎn)生的胃腸道功能紊亂多屬于中醫(yī)“熱毒和藥毒”病因所致，并隨患者體質(zhì)、環(huán)境、飲食而發(fā)生病理性變化。但以“脾胃濕熱或腸道濕熱”阻滯“氣機(jī)不利”為基本病機(jī)特點(diǎn)，臨床多見食少納呆、脘腹脹滿、腹痛腹瀉或大便秘結(jié)黏膩，不易解，或變膿血，舌質(zhì)淡紅，舌苔黃膩或厚膩，脈象濡滑等。當(dāng)以“清熱燥濕，醒脾開胃，理氣止痛”為法。鑒于腫瘤患者放化療或靶向藥物以及止痛治療引起胃腸道功能紊亂特點(diǎn)，選用中藥湯劑依從性較差，而選用中成藥治療具有一定的靈活性。腸胃舒膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20026659)是云南彝醫(yī)精方，由草果、木香、蜘蛛香、紫地榆、草血竭組成。主要功能“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”。適用于胃腸濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的食少納呆，脘腹疼痛等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[11-13]，木香可顯著增強(qiáng)小鼠胃腸功能運(yùn)動，可使離體大鼠回腸收縮幅度明顯增大；草果不同炮制品水煎液均有明顯鎮(zhèn)痛作用，能拮抗腎上腺素對大鼠離體回腸腸管標(biāo)本刺激運(yùn)動效應(yīng)，并能夠改善乙酰膽堿引起的回腸痙攣。草果對于腹部手術(shù)后腹脹治療效果明顯；蜘蛛香水提液具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、增加小腸炭末推進(jìn)率作用，對家兔離體腸肌有興奮作用；地榆可對抗蓖麻油和番瀉葉導(dǎo)致動物實(shí)驗(yàn)性腹瀉，可抑制小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動，對乙醇所致急性胃黏膜損傷有保護(hù)作用，也可減小潰瘍面積?；谀c胃舒膠囊功能主治，結(jié)合全方與處方中單味中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究，推測腸胃舒膠囊對胃腸濕熱蘊(yùn)結(jié)導(dǎo)致的腹瀉或便秘均有良好的治療效果，并能夠調(diào)節(jié)胃腸道功能，解痙止痛(舒緩胃腸痙攣、輔助嗎啡止痛)、保護(hù)胃黏膜(防護(hù)化療、靶向治療導(dǎo)致胃腸黏膜損傷)、促進(jìn)消化和吸收等綜合效能。因此，在該項(xiàng)研究中，我們選擇了“腸胃舒膠囊”為治療藥物，并進(jìn)行有中醫(yī)特色的臨床設(shè)計(jì)。

1 方案概要

1.1 設(shè)計(jì)思路

腸胃舒膠囊說明書中按照藥品屬性，明確標(biāo)定了功能主治為“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血。用于濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的食少納呆，脘腹疼痛等”。雖然沒有明確定位于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的某種疾病以及病后的延伸癥狀。但根據(jù)腸胃舒膠囊組方特點(diǎn)，其病機(jī)應(yīng)當(dāng)為“藥毒或熱毒損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃濕熱，下移腸道，阻滯氣機(jī)，傳化失?！薄Ｒ蚨?，推測該方可用于食少納呆，脘腹疼痛，惡心呃逆、口干口苦、大便不調(diào)(便秘或腹瀉)等治療。因此，我們在臨床方案設(shè)計(jì)時，遵照“同病異治、異病同治”的中醫(yī)治則理論，選擇惡性腫瘤胃腸功能紊亂中醫(yī)辨證為“脾胃濕熱或腸道濕熱證”患者為研究對象，考察腸胃舒膠囊改善“食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不調(diào)(見表1中糞便形狀描述)”五組臨床癥狀的綜合療效。同時，選擇血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原三項(xiàng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測指標(biāo)，一是用客觀檢測指標(biāo)來彌補(bǔ)主觀指標(biāo)的某些缺陷，二是用于探索腸胃舒膠囊改善惡性腫瘤患者胃腸功能部分效應(yīng)機(jī)制。

1.2 試驗(yàn)方法

該項(xiàng)研究主要觀察指標(biāo)為主觀性臨床癥狀，有許多不可控制的干擾因素會影響對臨床療效以及藥物使用價值的評判。因此，我們采用實(shí)用性中央隨機(jī)分配、多中心(5個研究單位)以及第三方監(jiān)察與統(tǒng)計(jì)處理方法，以控制基線資料的偏倚，保障研究結(jié)果的真實(shí)性與科學(xué)性。同時，考慮到該項(xiàng)研究樣本量較少，以競爭入組方法，集中統(tǒng)計(jì)方式，明顯加快了病例入組速度，縮短了研究周期，有力的預(yù)防了因季節(jié)、時間段等客觀原因?qū)εR床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

1.3 樣本數(shù)量

因腸胃舒膠囊屬于少數(shù)民族(彝醫(yī))藥物，雖然是彝醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)整理與傳承的結(jié)晶，但既往尚無相關(guān)的臨床研究背景資料，盲目的進(jìn)行大樣本臨床研究，會存在一定的經(jīng)濟(jì)與患者受益風(fēng)險。因此，我們按照2:1病例設(shè)計(jì)，即治療1組、治療2組各60例，對照1組、對照組2組各30例?？紤]脫離、退出等因素，按照20%計(jì)算，治療1組、治療2組各計(jì)劃完成72例、對照1組、對照2組各36例。其中，治療1組、對照1組主要觀察化療藥物導(dǎo)致的胃腸功能紊亂；治療2組、對照2組主要觀察靶向藥物導(dǎo)致的胃腸功能紊亂。在探索性臨床試驗(yàn)完成后，依據(jù)療效結(jié)果與否，決定進(jìn)一步擴(kuò)大病例觀察或終止該項(xiàng)目研究。

1.4 對照藥物

按照GCP規(guī)范，治療藥、對照藥應(yīng)在劑型、主治功能上具有一致性。腸胃舒膠囊具有“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”功效。香連片(黃連、吳茱萸制、木香)也具有“清熱燥濕，行氣止痛”功效。雖然劑型不同，但功效一致。我們認(rèn)為，腸胃舒膠囊、香連片在治療脾胃濕熱或腸道濕熱導(dǎo)致的食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹瀉或痢疾，便秘或便不易解)等方面具有相對一致性，符合中醫(yī)方證、藥證對應(yīng)理論。

1.5 病例標(biāo)準(zhǔn)

選定惡性腫瘤化療與靶向藥物治療導(dǎo)致胃腸功能紊亂的目標(biāo)人群。其中，在化療或靶向藥物治療期間有止痛藥物(以嗎啡制劑為主)應(yīng)用者也可以納入觀察對象。而對腫瘤類型、病理分型、臨床分期并沒有限制。又因該臨床研究療程為14 d，只要患者生存期≥3個月，就有足夠的時間接受該項(xiàng)研究的全程治療?；凇坝衅渥C則用其藥”的辨證施治原則，把重點(diǎn)鎖定在惡性腫瘤化療、靶向治療導(dǎo)致的胃腸功能紊亂，且具備“脾胃濕熱或腸道濕熱”證候的目標(biāo)人群。按照臨床試驗(yàn)慣例，限制≤18歲或≥75歲患者入組，并對合并疾病、不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)，退出與剔除臨床試驗(yàn)人群以及治療期間合并用藥等按照GCP規(guī)范，列出了相應(yīng)的規(guī)定。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效性指標(biāo)

根據(jù)腸胃舒膠囊功能主治，為突出中醫(yī)臨床特點(diǎn)，以中醫(yī)證候與單項(xiàng)癥狀療效為終點(diǎn)考察指標(biāo)。為便于記錄和統(tǒng)計(jì)療效，參照相關(guān)臨床研究規(guī)范，將臨床癥狀或體征進(jìn)行半定量化描述，見表1。

表1 癥狀與體征半定量化標(biāo)準(zhǔn)

1.6.2 探索指標(biāo)

治療前后抽取患者血液，離心，檢測血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原指標(biāo)變化。

1.6.3 安全性指標(biāo)

①便常規(guī)+潛血：WBC、RBC、不消化食物和/或脂肪滴；②血常規(guī)：血紅蛋白、白細(xì)胞加分類、血小板、出血；③尿常規(guī)：蛋白尿、血尿等；④肝腎功能；⑤心電圖。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

因該臨床試驗(yàn)主要是驗(yàn)證腸胃舒膠囊治療腫瘤性疾病的脾胃濕熱或腸道濕熱證引起的相關(guān)癥狀療效與不良反應(yīng)。同時，考察與胃腸功能相關(guān)的探索性指標(biāo)。臨床癥狀療效評價非常重要。但目前尚無定量評價標(biāo)準(zhǔn)，我們參考了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]關(guān)于中醫(yī)證候或癥狀療效評價方法執(zhí)行。

1.7.1 證候療效

證候療效是判定腸胃舒膠囊獲取的中醫(yī)整體療效的關(guān)鍵。根據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀與體征(證候)療效，積分值(率)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①有效：癥狀與體征積分值降低≥60%。②無效：癥狀與體征積分值≤40%。

1.7.2 癥狀療效

癥狀或體征療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①消失：癥狀或體征記分消失。②有效：癥狀或體征記分下降4分。③進(jìn)步：癥狀或體征記分下降2分。④無效：癥狀或體征記分無改變或改善不明顯或加重。

1.7.3 探索性指標(biāo)評價

與基線檢測值比較，統(tǒng)計(jì)治療前后血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原檢測值的均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并根據(jù)總體統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析臨床意義和應(yīng)用價值。

1.7.4 安全性評價

①生命體征：各組治療前與治療后各訪視窗體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征變化。②實(shí)驗(yàn)室檢查：各組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的治療前后正常/異常變化情況以及發(fā)生異常改變時與試驗(yàn)藥物關(guān)系。用藥后出現(xiàn)上述檢查結(jié)果異常者，應(yīng)密切隨訪觀察，直到恢復(fù)正常、平穩(wěn)水平或用藥前水平。③血象：對于Hgb、WBC、PLT除治療前后正常/異常變化外，還需統(tǒng)計(jì)治療前后均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并進(jìn)行前后對照分析。

2 方案評價

2.1 創(chuàng)新點(diǎn)

考察近些年上市的中藥新藥不難看出，一類是有明確針對疾病和證候治療的適應(yīng)癥，另一類是僅有針對中醫(yī)證候適應(yīng)癥。但既往眾多臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，多是基于受試藥物功能主治，針對某一疾病的一種證候進(jìn)行進(jìn)行臨床療效設(shè)計(jì)，相對縮減或固化了特別是僅有中醫(yī)癥狀(證候)，而沒有疾病適應(yīng)癥的中藥新藥臨床應(yīng)用范圍。因此，該項(xiàng)研究以胃腸舒膠囊“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”的功能主治為依據(jù)，以惡性腫瘤化療、靶向治療導(dǎo)致的胃腸功能紊亂中醫(yī)辨證屬“脾胃濕熱或腸道濕熱”證候患者為研究對象，觀察由此導(dǎo)致的食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹瀉或痢疾，便秘或便不易解)療效。在中藥新藥臨床試驗(yàn)領(lǐng)域高度體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”的基本原則。

2.2 科學(xué)性與實(shí)用性

臨床試驗(yàn)(ClinicalTrial)指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物療效、不良反應(yīng)及/或藥物的吸收、分布、代謝和排泄等。目的是確定試驗(yàn)藥物的臨床有效性與安全性[15]。隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)已被國際公認(rèn)為是臨床防治性研究方法的金標(biāo)準(zhǔn)，主要有解釋性隨機(jī)對照試驗(yàn)(Explanatory randomized controlled trial)和實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmaticrandomized controlled trials)兩種形式[15]。實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)是測量干預(yù)效果的試驗(yàn)，目的是觀察實(shí)效性，是指在常規(guī)條件下或?qū)嶋H臨床情況下，干預(yù)產(chǎn)生的作用?？紤]到中醫(yī)藥臨床藥物劑型與功效以及氣味等因素，在該項(xiàng)研究中不可能進(jìn)行嚴(yán)格的雙盲試驗(yàn)[16]。同時,又不能將試驗(yàn)對象控制在同質(zhì)人群、同一診斷、同一病情、同一年齡段等臨床實(shí)際問題。因此，從臨床實(shí)用性、可操作性以及研究結(jié)果可靠性方面，角度考慮，在該臨床試驗(yàn)中，我們采用了實(shí)用性隨機(jī)方法，更多的關(guān)注了在真實(shí)條件下，同類人群、同類證候、類似試驗(yàn)藥物的臨床治療效果。為保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、真實(shí)性和實(shí)用性，我們聘請了第三方編制隨機(jī)方法和隨機(jī)信封，并經(jīng)過培訓(xùn)與指導(dǎo)各臨床試驗(yàn)單位的研究人員應(yīng)用隨機(jī)信封。各臨床試驗(yàn)單位研究人員在按入選病例標(biāo)準(zhǔn)確定受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，通過拆信封獲得隨機(jī)號將受試者分配至相應(yīng)的治療組別。同時，在嚴(yán)格隨機(jī)化過程中，加強(qiáng)監(jiān)察員培訓(xùn)與管理，并及時對臨床觀察病例進(jìn)行有效監(jiān)察與核對，保障此項(xiàng)研究對之后腸胃舒膠囊臨床推廣應(yīng)用的指導(dǎo)效應(yīng)。

2.3 方案設(shè)計(jì)特色

該項(xiàng)研究的臨床方案設(shè)計(jì)特色主要有：①全面審視藥物適應(yīng)癥：按照腸胃舒膠囊藥物組成與說明書，其主要功能“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”。但考察藥物組成結(jié)合單味藥物功效主治，方劑中大多藥物具有理氣消脹止痛功效，而止瀉藥物并不占有主導(dǎo)。因而，在選擇病例時，我們在基于主治功能基礎(chǔ)上，更多的考慮該藥物治療“胃腸濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的食少納呆，脘腹疼痛等”適應(yīng)癥，涵蓋了“胃腸功能紊亂”引起的便秘或腹瀉。因二者臨床均可見到食少納呆、脘腹疼痛等共性癥狀[17-18]。②體現(xiàn)中醫(yī)異病同治原則：在腸胃舒膠囊說明書中，按照藥物組成，明確標(biāo)定了功能主治為“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血。用于濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的食少納呆，脘腹疼痛等。并沒有明確標(biāo)定治療的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)某種疾病。我們認(rèn)為，該品種臨癥病機(jī)應(yīng)當(dāng)為“藥毒或熱毒損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃濕熱，下移腸道，阻滯氣機(jī)，傳化失?！薄Ｍ茰y該方可用于食少納呆，脘腹疼痛，惡心呃逆、口干口苦、大便不調(diào)(便秘或腹瀉)等治療。因此，我們以該品種功能主治為依據(jù)，以惡性腫瘤化療、靶向治療以及止痛藥物導(dǎo)致的胃腸功能紊亂(便秘或腹瀉)為觀察對象，以具有“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”功效的腸胃舒膠囊為干預(yù)藥物，觀察臨床有效性。體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”(異因同結(jié)局)基本原則[19]。③主觀指標(biāo)與客觀指標(biāo)結(jié)合：在腸胃舒膠囊說明書中，并有標(biāo)定治療的現(xiàn)代疾病，雖然符合中藥特點(diǎn)，并給臨床應(yīng)用提供空間。但在臨床研究中，考慮到觀察對象是惡性腫瘤胃腸道功能紊亂患者，盲法設(shè)計(jì)與安慰劑對照存在著醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題，臨床難以實(shí)施。因而，采用單純證候療效在沒有盲法設(shè)計(jì)、安慰劑對照前提下，會有很多主觀因素而影響對臨床療效的評判。針對這一問題，我們選擇了以中醫(yī)證候(癥狀)療效為主，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原三項(xiàng)檢測指標(biāo)，既可以彌補(bǔ)主觀指標(biāo)的某些缺陷，又能部分探索腸胃舒膠囊改善惡性腫瘤患者胃腸功能紊亂的效應(yīng)機(jī)制。同時，為控制數(shù)據(jù)偏倚，保證臨床研究的科學(xué)性和真實(shí)性，我們選擇了中央隨機(jī)，第三方監(jiān)察與統(tǒng)計(jì)方式，避免了因研究者主觀因素帶來的臨床試驗(yàn)結(jié)論偏頗，使臨床試驗(yàn)結(jié)果更具有推廣實(shí)用價值。