“介入無(wú)置入”時(shí)代臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)的選擇與統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

劉小云 趙延延 朱熠冰 李思冬 尹潞 徐波 李衛(wèi) 王楊

作者單位：100037 北京，國(guó)家心血管病中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)部（劉小云、趙延延、朱熠冰、李思冬、尹潞、李衛(wèi)、王楊），介入導(dǎo)管室（徐波）

自21世紀(jì)初，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）心血管疾病的年手術(shù)量已逼近八百萬(wàn)的數(shù)量級(jí)，按2001年開(kāi)展的577 767例計(jì)算，相當(dāng)于在每100萬(wàn)人口中有1108例進(jìn)行PCI術(shù)，且該數(shù)字以每年15%～25%的速度持續(xù)增長(zhǎng)［1］。藥物洗脫支架（drug-eluting stent， DES）憑借其對(duì)支架內(nèi)再狹窄的有效控制，成為當(dāng)前PCI的“金標(biāo)準(zhǔn)”［2］。但有研究表明，DES置入可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程加速、炎癥反應(yīng)和支架小梁斷裂等風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此，近5年研究的熱點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到了以藥物洗脫球囊（drugcoated balloon，DCB）和生物可吸收支架（bioresorbable scarfold， BRS）為代表的新型治療器械［4-9］。新型治療器械可為血管提供“一過(guò)性”支撐、且沒(méi)有永久的殘留物，從而在理論上避免了殘留物對(duì)血管造成的遠(yuǎn)期潛在影響［10-11］。DCB及BRS的臨床應(yīng)用促進(jìn)PCI進(jìn)入了“介入無(wú)置入”的時(shí)代。

隨著冠狀動(dòng)脈介入治療從普通球囊（plain old balloon angioplasty，POBA）、裸金屬支架（bare-metal stent，BMS）、DES到BRS和DCB的器械不斷創(chuàng)新，在臨床試驗(yàn)中采用的主要終點(diǎn)指標(biāo)也在不斷發(fā)生變化，基于影像學(xué)的替代終點(diǎn)［如：支架內(nèi)再狹窄、晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL）等］，雖然可以有效節(jié)約試驗(yàn)的樣本量規(guī)模，其臨床價(jià)值和臨床意義卻受到廣泛質(zhì)疑［12-22］。以主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）或靶病變失敗（target lesion failure，TLF）等為代表的臨床終點(diǎn)，又會(huì)使試驗(yàn)的規(guī)模直接達(dá)到千例甚至更高的數(shù)量級(jí)［12，23-24］。而針對(duì)創(chuàng)新器械（如：全降解支架）設(shè)定的心絞痛或血管收縮功能改善等為試驗(yàn)指標(biāo)，多未能獲得預(yù)期陽(yáng)性結(jié)果［4，25］，或只能在相對(duì)局限的人群中進(jìn)行驗(yàn)證［16，26］。這些問(wèn)題都使得“介入無(wú)置入”時(shí)代的試驗(yàn)設(shè)計(jì)面臨諸多的困難和挑戰(zhàn)。

基于上述問(wèn)題，本綜述的目的在于系統(tǒng)性整理“介入無(wú)置入”理念下開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注新型冠狀動(dòng)脈介入器械（包括DCB和全降解支架），提取每一項(xiàng)研究在設(shè)計(jì)階段制定的主要終點(diǎn)指標(biāo)情況，及其與最終結(jié)果間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。探討“介入無(wú)置入”相關(guān)研究中，選擇適宜的評(píng)價(jià)指標(biāo)的重要性，期待從方法學(xué)角度，為相關(guān)領(lǐng)域研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析提供一定的參考和依據(jù)。

1 冠狀動(dòng)脈介入器械臨床試驗(yàn)常用評(píng)價(jià)指標(biāo)

冠狀動(dòng)脈介入器械臨床試驗(yàn)療效的評(píng)價(jià)主要通過(guò)影像和臨床兩個(gè)方面，前者多基于冠狀動(dòng)脈造影或血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）等影像學(xué)檢測(cè)，后者則多為死亡、心肌梗死和再次血運(yùn)重建等MACE。目前相關(guān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，常用的安全性、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)可簡(jiǎn)單歸納如下。

1.1 影像學(xué)指標(biāo)——定量冠狀動(dòng)脈分析（quantitative coronary analysis， QCA）

以冠狀動(dòng)脈造影為基礎(chǔ)的QCA，常用于測(cè)量介入術(shù)前以及術(shù)后的相關(guān)指標(biāo)，如參考血管直徑（reference vessel diameter，RVD）、病變長(zhǎng)度（lesion length，LL）、直徑狹窄百分比（diameter stenosis，DS）、最小管腔直徑（minimal lumen diameter，MLD）、再狹窄率（restenosis rate，RR）、LLL以及LLL指數(shù)（late lumen loss index，LLLI）等。

其中，LLL水平目前是DES試驗(yàn)中較常用的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。由于金屬支架內(nèi)部的回縮問(wèn)題可忽略，所以LLL（無(wú)論支架還是節(jié)段內(nèi)）被用作對(duì)（新生）內(nèi)膜增生程度的間接測(cè)量指標(biāo)。假如造影隨訪顯示LLL水平較低，則說(shuō)明置入支架內(nèi)部的內(nèi)膜增生程度較低。雖然對(duì)支架絲（梁）的覆蓋本身需要一定程度的內(nèi)膜增生，但過(guò)度增生則導(dǎo)致再狹窄，所以什么程度的LLL水平是最優(yōu)的，目前尚未定論。相反，如果LLL水平為負(fù)值，則提示存在支架貼壁不良。

1.2 血管內(nèi)影像學(xué)檢查——IVUS和光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography， OCT）

IVUS通過(guò)三維重建技術(shù)能夠?qū)芮?、支架以及外部彈力膜（external elastic membrane， MMB）輪廓進(jìn)行測(cè)量。在支架置入段以及各子節(jié)段，能夠分別測(cè)量平均總血管面積（mean total vessel area，VA）、平均支架面積（mean stent area，SA）和平均管腔面積（mean lumen area，LA）。平均新生內(nèi)膜增生面積（mean neointimal hyperplasia area，NIHA）和圍支架面積（peristent area，PSA）可通過(guò)SA和LA或者VA和SA分別計(jì)算獲得。IVUS是對(duì)支架不完全貼壁的可靠測(cè)量方法，如果支架絲（梁）與血管壁分離，IVUS檢查能夠提供支架絲（梁）存在血流的證據(jù)。

OCT是能提供更高分辨率的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，其軸向分辨率可達(dá)10 μm，是IVUS的10倍左右，且成像速度快。與IVUS相比，OCT可提供冠狀動(dòng)脈管壁更加細(xì)微和清晰的信息，可用于評(píng)價(jià)斑塊纖維帽厚度、脂核大小、鈣化及確定血栓的存在和性質(zhì)。相比于IVUS更多被用于指導(dǎo)支架的置入，OCT以其高分辨率的優(yōu)勢(shì)，在目前臨床試驗(yàn)中多用于支架置入術(shù)后、對(duì)支架小梁內(nèi)皮覆蓋程度的測(cè)量，同時(shí)OCT也可以用于對(duì)斑塊穩(wěn)定性做準(zhǔn)確的鑒別，或檢測(cè)斑塊的破裂［27］。

1.3 臨床終點(diǎn)的設(shè)定

MACE是被普遍設(shè)定經(jīng)典臨床終點(diǎn)指標(biāo)，是多個(gè)單項(xiàng)臨床事件復(fù)合后的指標(biāo)，包括死亡（心血管死亡或者全因死亡）、心肌梗死［Q波或非Q波、ST段抬高型心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）］和再次血運(yùn)重建等硬終點(diǎn)。有些研究會(huì)采用更有針對(duì)性的定義方式，如：患者相關(guān)事件復(fù)合終點(diǎn)（patient-oriented composite endpoint，PoCE），其組分與MACE類似；PoCE與TLF一類的器械相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)（device-oriented composite endpoint，DoCE）相對(duì)應(yīng)，屬于類似的復(fù)合終點(diǎn)定義方式。

靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）和靶血管血運(yùn)重建（target vessel revascularization，TVR）也是臨床上普遍使用，臨床試驗(yàn)一般會(huì)同時(shí)報(bào)告TLR和TVR的結(jié)果。需要注意的是，無(wú)論TLR還是TVR，前提都是患者接受了再次的心臟導(dǎo)管治療；若患者在PCI術(shù)后發(fā)生了MACE，如左前降支（left anterior descending artery，LAD）所致的前壁心肌梗死，但卻沒(méi)有接受再次PCI或外科治療，則該事件不會(huì)體現(xiàn)在TLR或TVR中。另一方面，對(duì)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀再狹窄、可能增加不必要的再次血運(yùn)重建治療，所以目前臨床試驗(yàn)中多采用“有缺血證據(jù)驅(qū)動(dòng)的再次血運(yùn)重建”作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 新型冠狀動(dòng)脈介入器械的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled clinical trial，RCT）研究

本綜述總結(jié)了近年來(lái)PubMed收錄的針對(duì)DCB或BRS開(kāi)展的RCT，首先按適應(yīng)證的不同劃分為支架內(nèi)再狹窄病變和小血管/側(cè)支/其他病變，并根據(jù)試驗(yàn)選擇的對(duì)照器械差異做進(jìn)一步分組。通過(guò)系統(tǒng)性檢索及文獻(xiàn)篩選，共有18項(xiàng)針對(duì)DCB的RCT研究（表1～4）［28-49］，其中治療支架內(nèi)再狹窄病變的11項(xiàng)，治療小血管/側(cè)支/其他病變的7項(xiàng)，對(duì)照器械多選擇DES或POBA。此外，共檢索到10項(xiàng)針對(duì)BRS開(kāi)展的RCT研究［6-9，50-56］（表5），均選擇了DES作為對(duì)照器械，且均為冠狀動(dòng)脈原位原發(fā)病變。

2.1 與評(píng)價(jià)指標(biāo)相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)RCT研究都選擇影像學(xué)替代指標(biāo)作為主要終點(diǎn)。但在不同的研究中，具體替代終點(diǎn)的選擇會(huì)存在一定差異，為進(jìn)一步對(duì)比不同指標(biāo)對(duì)應(yīng)的效應(yīng)值（試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效差異）的區(qū)別，本綜述中引進(jìn)一個(gè)新指標(biāo)，即相對(duì)獲益（差異）程度，計(jì)算方法為：［（試驗(yàn)組療效—對(duì)照組療效）/對(duì)照組療效］×100%。比如，Nishiyama等［41］比較DCB與DES治療原位冠狀動(dòng)脈病變，術(shù)后8個(gè)月影像學(xué)隨訪顯示，DCB組與DES組節(jié)段內(nèi)LLL水平分別為［（0.25±0.25）mm比（0.37±0.40）mm，P=0.19］，則DCB組LLL相對(duì)獲益程度為（0.25-0.37）/0.37×100%=-32%，同理可計(jì)算節(jié)段內(nèi)MLD的相對(duì)獲益為-9%［DCB 比 DES：（2.12±0.42）mm 比（2.32±0.52）mm，P=0.12］以及DS的相對(duì)獲益程度-10%［（14.4±8.3）%比（16.0±15.9）%，P=0.64］。在該研究中，雖然試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后LLL、MLD和DS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但三個(gè)指標(biāo)計(jì)算得到的相對(duì)獲益程度是不同的。在同一試驗(yàn)且同樣基于造影檢查的指標(biāo)中，LLL上獲得的效應(yīng)值相比其他兩項(xiàng)指標(biāo)（MLD和DS）更為明顯，說(shuō)明不同替代指標(biāo)之間可能存在對(duì)治療效果估計(jì)的偏差。

筆者還發(fā)現(xiàn)，在以替代指標(biāo)作為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中，其中以評(píng)價(jià)再狹窄程度作為替代終點(diǎn)最為常用，主要?dú)w結(jié)為兩類：一類是反映狹窄變化程度（隨訪相對(duì)基線或術(shù)后檢查）的替代終點(diǎn)，例如LLL；另一類則是直接反映各隨訪時(shí)血管狹窄程度的替代終點(diǎn)，包括DS和MLD。但是，即便在同一項(xiàng)研究中，上述替代指標(biāo)提示的治療效應(yīng)值卻存在差異，將重點(diǎn)針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行探討。

2.2 DCB臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)

通過(guò)總結(jié)觀察18項(xiàng)DCB的RCT研究發(fā)現(xiàn)，僅有1個(gè)研究以臨床終點(diǎn)［術(shù)后24周靶血管失?。╰arget vessel failure，TVF）］為主要終點(diǎn)；15項(xiàng)研究以替代指標(biāo)為主要終點(diǎn)，其中10項(xiàng)以術(shù)后LLL為主要終點(diǎn)，3項(xiàng)為術(shù)后DS，2項(xiàng)為術(shù)后MLD； 另2項(xiàng)研究未預(yù)先指明主要指標(biāo)。在以LLL為主要終點(diǎn)的RCT中，有6項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間在術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行，3項(xiàng)研究在術(shù)后9個(gè)月進(jìn)行。關(guān)于DCB研究的隨訪時(shí)間的確定，影像學(xué)隨訪多在術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行，而臨床終點(diǎn)一般在術(shù)后6個(gè)月及1年時(shí)分別進(jìn)行報(bào)告。

首先聚焦DCB治療支架內(nèi)再狹窄病變的臨床試驗(yàn)結(jié)果（表1）。Claessen等［49］最新研究對(duì)比了依維莫司藥物洗脫支架（everolimus-eluting stent，EES）與紫杉醇洗脫球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）在伴有糖尿病的支架內(nèi)再狹窄患者中的療效（DARE trial）。結(jié)果表明，術(shù)后6個(gè)月兩組節(jié)段內(nèi)LLL的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［EES比DCB為：（0.22±0.67）mm比（0.03±0.32）mm，P=0.004］，而兩組MLD［（1.46±0.66）mm比（1.67±0.46）mm，P=0.15］以及DS［（42.4±23.1）%比（36.8±15.0）%，P=0.26］差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wong等［48］比較DCB和二代EES（Xience）治療DES形成支架內(nèi)再狹窄，兩組術(shù)后9個(gè)月節(jié)段內(nèi)LLL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.54），DCB組LLL相對(duì)獲益減少21%；兩組MLD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），相對(duì)獲益減少14%；兩組DS差異雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），但其相對(duì)獲益較大（31%）。上述兩項(xiàng)研究均選擇了LLL為主要終點(diǎn)指標(biāo)。第一項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的差異雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是MLD或DS等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二項(xiàng)研究雖然兩組LLL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MLD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且DS的相對(duì)獲益較大。因此，在應(yīng)用DCB治療支架內(nèi)再狹窄病變的RCT研究中，兩類替代終點(diǎn)的獲益不同，單純使用LLL作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，并不能真實(shí)有效地反映試驗(yàn)結(jié)果。

若關(guān)注DCB治療小血管病變或分叉病變的RCT研究（表2）。以DES為對(duì)照器械，如阜外醫(yī)院牽頭的RESTORE-SVD研究［46-47］，術(shù)后隨訪9個(gè)月試驗(yàn)組與對(duì)照組LLL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.73），但兩組MLD（P＜0.001）和DS（P=0.04）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而B(niǎo)ELLO研究［31］兩組患者LLL、MLD及DS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是三個(gè)指標(biāo)的相對(duì)獲益不同，LLL相對(duì)減少71%，而MLD相對(duì)減少7%，DS相對(duì)增加5%。以POBA為對(duì)照器械，Kleber等［40］研究顯示，LLL、MLD及DS三個(gè)指標(biāo)的組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是三個(gè)指標(biāo)相對(duì)獲益差異較大，其中LLL相對(duì)減少83%，而MLD相對(duì)增加29%，DS相對(duì)減少37%。上述研究提示在應(yīng)用DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管或分叉病變的研究中，無(wú)論選擇DES或POBA為對(duì)照器械，單純使用LLL為主要終點(diǎn)指標(biāo)，其結(jié)果存在較大的差異，不能準(zhǔn)確完整地描述試驗(yàn)療效。

2.3 BRS臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)

筆者還觀察了針對(duì)BRS的RCT研究，在總共10項(xiàng)研究中有4項(xiàng)以臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)，其中3項(xiàng)為T(mén)LF，1項(xiàng)為T(mén)VF；另有5項(xiàng)研究明確以替代指標(biāo)為主要終點(diǎn)，均選擇術(shù)后LLL，但隨訪時(shí)間窗口不同，1項(xiàng)為術(shù)后9個(gè)月，1項(xiàng)為術(shù)后3年，3項(xiàng)為術(shù)后1年；另1項(xiàng)研究未預(yù)先指明主要指標(biāo)?？傊?，對(duì)于BRS試驗(yàn)的隨訪時(shí)間，造影隨訪基本要延后到1年時(shí)開(kāi)展，往往與1年臨床終點(diǎn)同時(shí)報(bào)告，并且還將開(kāi)展更為遠(yuǎn)期的隨訪觀察（包括影像和臨床）。

表1 DCB 與DES 治療支架內(nèi)再狹窄病變的RCT 研究

表2 DCB 與 POBA 治療支架內(nèi)再狹窄病變的RCT 研究

表3 DCB 與DES 治療小血管/側(cè)支/其他病變的RCT 研究

表4 DCB 與 POBA 治療小血管/側(cè)支/其他病變的RCT 研究

比較各終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)置情況，其結(jié)果也存在差異（表5）。Han等［54］選擇了單個(gè)冠狀動(dòng)脈原位病變患者，隨機(jī)接受中國(guó)自行研制的新型西羅莫司洗脫聚L-乳酸（PLLA）BRS或鈷鉻合金依維莫司洗脫支架（cobalt chromium-everolimus eluting stent，CoCr-EES），術(shù)后隨訪兩組LLL、MLD及DS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相對(duì)獲益不同，分別為27%、-3%及2%。同樣，ABSORB Japan研究［7］和ABSORB China研究［8］，都是將BRS與CoCr-EES對(duì)比，也得出相似結(jié)論，上述三個(gè)指標(biāo)兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相對(duì)獲益卻相差較大。EVERBIOⅡ 研究［6］將240例有癥狀的冠心病或無(wú)癥狀冠狀動(dòng)脈缺血患者按1∶1∶1隨機(jī)分為EES、生物可降解聚合物Biolimus洗脫支架（biolimus-eluting stent，BES）或BRS組，術(shù)后隨訪BRS與EES對(duì)比三個(gè)指標(biāo)組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LLL的相對(duì)獲益明顯高于MLD和DS；BRS與RES相比，兩組間LLL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），而兩組MLD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且相對(duì)獲益很小（僅0.5%）。通過(guò)上述匯總分析，全降解支架的RCT研究同樣提示，LLL水平在不同試驗(yàn)中所得結(jié)果并不一致（相比于其他造影替代指標(biāo)），單純用其作為主要終點(diǎn)不能有效地評(píng)估臨床試驗(yàn)結(jié)果。

3 “介入無(wú)置入”時(shí)代替代終點(diǎn)指標(biāo)的選擇

通過(guò)上述分析，發(fā)現(xiàn)以LLL為代表的傳統(tǒng)替代終點(diǎn)指標(biāo)和以MLD和DS為代表的新替代終點(diǎn)指標(biāo)之間存在顯著差別，兩類替代終點(diǎn)結(jié)果的獲益相差較大甚至獲益方向（正負(fù)）也不一致。Mauri等［57-59］在2005年發(fā)表的“三部曲”文章奠定了LLL作為評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)療效的有效替代終點(diǎn)的關(guān)鍵“證據(jù)”，證明了LLL的增加與TLR有關(guān)，且該關(guān)聯(lián)明顯強(qiáng)于再狹窄對(duì)TLR的提示作用。歐洲心臟雜志2018年的最新文章，進(jìn)一步鞏固了LLL作為有效替代終點(diǎn)的地位，證實(shí)LLL對(duì)TLR的預(yù)測(cè)能力或關(guān)聯(lián)現(xiàn)象甚至適用于5年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果［60］。但是，上述研究結(jié)果均是基于DES試驗(yàn)所獲得的結(jié)果，其對(duì)DCB或BRS的適用性還有待驗(yàn)證。而且在治療技術(shù)快速發(fā)展的當(dāng)代，再狹窄等傳統(tǒng)指標(biāo)已很難看到明顯獲益［19-21，61］。另外，將LLL作為主要指標(biāo)能夠使試驗(yàn)的樣本量規(guī)模控制在可行的范圍［12］。因此，從某種意義上可以說(shuō)LLL是為DES“量身定做”的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

在DES試驗(yàn)中，用LLL作為替代終點(diǎn)評(píng)價(jià)再狹窄程度的前提條件是假設(shè)DES充分?jǐn)U張后的血管彈性回縮忽略不計(jì)［59］。LLL是由術(shù)后即刻與隨訪時(shí)的MLD的差值計(jì)算得來(lái)，其不依賴于參考血管直徑（reference vessel diameter，RVD），且術(shù)后MLD不受彈性回縮影響。因此，在DES時(shí)代會(huì)認(rèn)為L(zhǎng)LL比DS更具“優(yōu)勢(shì)”［57-59］。但是，該結(jié)論在DCB和BRS的研究中并不成立。國(guó)內(nèi)首個(gè)DCB的RCT研究顯示［35，62］，術(shù)后9個(gè)月隨訪DCB組LLL水平低于DES組［（0.54±0.46）mm比（0.62±0.68）mm］，提示DCB組術(shù)后再狹窄程度低于DES組。如果進(jìn)一步比較兩組術(shù)后即刻MLD，會(huì)發(fā)現(xiàn)DCB組的MLD水平低于DES組［（2.39±0.37）mm比（2.56±0.44）mm］。因此，隨訪時(shí)DCB組LLL更低的原因有可能是術(shù)后即刻MLD更小造成的。因此，看似“更優(yōu)”的DCB患者，其管腔再狹窄程度反而更嚴(yán)重［術(shù)后即刻DS顯著高于DES組：（10.51±7.22）%比（7.05±6.28）%］。造成這一現(xiàn)象的原因可能是，DCB因治療后缺少支架置入提供的支撐，從而使血管出現(xiàn)一定的彈性回縮，故術(shù)后即刻MLD更小，從而不能準(zhǔn)確地反映狹窄程度。對(duì)BRS也存在同樣問(wèn)題，由于高分子材料未能提供和金屬支架相當(dāng)?shù)挠行е螌?dǎo)致血管彈性回縮，使LLL的計(jì)算基礎(chǔ)出現(xiàn)問(wèn)題。而MLD或DS則不存在這一干擾，其可直接反映狹窄程度，不受血管彈性回縮的影響。因此，在“介入無(wú)置入”時(shí)代用MLD或DS作為替代終點(diǎn)，其與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性應(yīng)會(huì)更強(qiáng)。

表5 BRS 治療冠狀動(dòng)脈原位病變的RCT 研究

無(wú)論選擇什么樣的替代指標(biāo)，臨床終點(diǎn)始終是驗(yàn)證新器械安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。雅培公司針對(duì)全降解支架開(kāi)展的系列研究，其中ABSORB Ⅱ研究［50］在3年時(shí)血管收縮及LLL兩個(gè)共同主要終點(diǎn)指標(biāo)全部失??； ABSORB Ⅲ研究［25］則提示在中長(zhǎng)期隨訪中（2～3年）BRS組的TLF有潛在的增加趨勢(shì)，間接導(dǎo)致了產(chǎn)品的撤市。該系列研究提示在對(duì)新型冠狀動(dòng)脈介入器械開(kāi)展評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)做更全面的考慮，無(wú)論是LLL為代表的傳統(tǒng)替代終點(diǎn)還是以MLD和DS為代表的新替代終點(diǎn)，其最終傳遞到的還是臨床結(jié)局。因此，評(píng)估替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性很重要。通過(guò)上述分析發(fā)現(xiàn)新的替代終點(diǎn)（MLD，DS）與臨床終點(diǎn)可能相關(guān)性更強(qiáng)，但仍需要更進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。此外，在新的影像學(xué)檢查工具層面，雖有IVUS和OCT的引入可以提供更多的測(cè)量學(xué)信息，但這些指標(biāo)對(duì)應(yīng)結(jié)果的可靠性尚需進(jìn)一步的驗(yàn)證與評(píng)估，尤其是與臨床終點(diǎn)的相關(guān)程度還有待明確。

4 總結(jié)

冠狀動(dòng)脈治療已進(jìn)入“介入無(wú)置入”時(shí)代，新型器械在材料、原理、治療方式和檢測(cè)方法上發(fā)生的改變，使得單純沿用經(jīng)典DES研究中的主要終點(diǎn)可能存在風(fēng)險(xiǎn)，除在療效評(píng)價(jià)上可能引入偏倚外，在以臨床終點(diǎn)為基礎(chǔ)的安全性結(jié)果上也應(yīng)提供更充分的證據(jù)。因此，如何通過(guò)對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理選擇，在可行性允許的樣本量規(guī)模下開(kāi)展試驗(yàn)，并能獲得對(duì)干預(yù)方法性能的可靠估計(jì)，將成為方法學(xué)研究努力實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。