嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病療效的Meta分析

王海燕 鄧小埡 唐小葵 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic scleroderma，SSc)是以微血管病變、皮膚和多臟器纖維化為主要特征，最終導(dǎo)致器官功能障礙的自身免疫性疾病，常引起多系統(tǒng)損害，臨床治療效果較差且死亡率高，肺部受累是患者死亡的主要原因[1-4]。90%曾接受過胸部高分辨率CT的SSc患者患有間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)。因此，研究系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病(systemic sclerosis related interstitial lung disease，SSc-ILD)的治療具有重要臨床意義。

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)是目前唯一被證明對SSc-ILD有效的藥物，是治療該病的一線用藥，但長期使用毒性反應(yīng)較大、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高、耐受性較差，導(dǎo)致部分患者終止治療，限制其應(yīng)用[5,6]。嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、吡非尼酮等藥物也可能對SSc-ILD有效，但研究數(shù)目較少，樣本量較小，其療效無法得到準(zhǔn)確評估[7,8]。

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)是肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，可抑制肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、結(jié)締組織生長因子及纖維連接蛋白表達(dá),提示MMF有抗纖維化作用[9]。最新研究證明MMF可有效且安全地阻止SSc-ILD進(jìn)展[10-25]。因此，本研究對MMF治療SSc-ILD的研究進(jìn)展進(jìn)行整理總結(jié)，為臨床治療SSc-ILD提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1數(shù)據(jù)庫 搜索PubMed、Cochrane Library、EmBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等，主題詞檢索嗎替麥考酚酯、系統(tǒng)性硬化癥、間質(zhì)性肺病及相關(guān)自由詞，不限語種，最后期限為2018年3月。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡大于18歲；②研究對象符合美國風(fēng)濕病學(xué)會SSc-ILD標(biāo)準(zhǔn)：SSc患者合并HRCT異常，且FVC≤肺功能預(yù)測值的80%，排除其他原因?qū)е碌拈g質(zhì)性肺病；③結(jié)局指標(biāo)包括嗎替麥考酚酯治療前后肺功能的參數(shù)之一，包括FVC%pred、VC%pred、DLCO%pred或FEV1% pred。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①同一研究的多篇文章；②數(shù)據(jù)不完整；③數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化為可合并數(shù)據(jù)；④綜述、個案報(bào)道和會議摘要。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選 瀏覽標(biāo)題及摘要后，將可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀評估，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，將所有符合條件的研究及文獻(xiàn)納入分析。所有檢索到的文獻(xiàn)的質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取由兩位評估者獨(dú)立進(jìn)行，如有分歧則討論后得出結(jié)論。

1.2.2資料提取 根據(jù)納入文獻(xiàn)中研究設(shè)計(jì)、患者信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)提取信息，如：第一作者、出版年份、患者數(shù)量、男女比例、平均年齡、病程時間、是否接受過免疫抑制治療、使用MMF治療的療程及結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共獲得英文文獻(xiàn)275篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)，剔除綜述、個案報(bào)道及會議摘要，閱讀標(biāo)題及摘要后篩選為56篇，仔細(xì)閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)11篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2基本資料 共納入文獻(xiàn)11篇，包括回顧性研究7篇及前瞻性研究4篇，患者323例，其中男性78例，女性245例，多數(shù)為彌漫性系統(tǒng)性硬化癥患者。平均年齡51歲，平均病程4.18年,平均治療療程14.8個月，MMF平均劑量2 g/d。部分患者接受MMF治療前給予甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等免疫抑制劑。 接受MMF治療過程中，部分患者同時服用小劑量糖皮質(zhì)激素(≤10 mg/d)，只有1例由于肌肉癥狀同時給予甲氨蝶呤，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3系統(tǒng)評價(jià)

2.3.1MMF治療前后FVC% pred變化 共納入8項(xiàng)研究，患者113例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=1.10，P=0.99，I2=0，所有研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為3.19，95%CI為-0.61～6.99,P=0.10，提示治療前后患者FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。該研究的漏斗圖見圖3，漏斗圖形基本對稱，研究偏倚較小。

圖2 MMF治療前后FVC% pred變化森林圖

圖3 MMF治療前后FVC% pred變化漏斗圖

2.3.2MMF治療前后DLCO% pred變化 共納入9項(xiàng)研究，患者99例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=8.36，P=0.40，I2=4%，研究資料具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為-0.62，95%CI為-4.46～3.23,P=0.75，治療前后患者DLCO差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。該研究漏斗圖見圖5，漏斗圖形頂端高精度的大樣本研究基本對稱，底端低精度的小樣本研究不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，如小樣本的陰性結(jié)果未發(fā)表。

圖4 MMF治療前后DLCO% pred變化森林圖

圖5 MMF治療前后DLCO% pred變化漏斗圖

2.3.3MMF治療前后VC% pred變化 共納入2項(xiàng)研究，患者20例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=0.23，P=0.63，I2=0%，研究資料具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為5.59，95%CI為-4.22～15.40,P=0.26，治療前后患者VC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

圖6 MMF治療前后VC% pred變化森林圖

2.3.4MMF治療前后FEV1% pred變化 共納入2項(xiàng)研究，患者21例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=2.93，P=0.09，I2=66%，研究資料具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為4.95，95%CI為-12.69～22.59,P=0.58，治療前后患者FEV1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

圖7 MMF治療前后FEV1% pred變化森林圖

2.3.5MMF與CYC治療前后FVC% pred變化 共納入3項(xiàng)研究，113例患者接受MMF治療，106例患者接受CYC治療。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=2.43，P=0.30，I2=18%，研究資料具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.28，95%CI為-0.10～0.66,P=0.15，MMF與CYC療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2項(xiàng)研究中MMF組與CYC組治療后FVC%pred顯著改善，另外1項(xiàng)MMF組與CYC組治療后FVC%pred保持穩(wěn)定，提示MMF與CYC療效相似，有利于肺功能改善或穩(wěn)定，阻止肺功能惡化，見圖8。

圖8 MMF與CYC治療后FVC%pred變化森林圖

2.4安全性 少數(shù)患者出現(xiàn)呼吸道感染、惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、脫發(fā)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，以呼吸道感染及消化道癥狀為主，暫時降低劑量或?qū)ΠY治療后都得到明顯緩解。在與CYC的對比研究中，MMF組不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于CYC組，由于不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥、住院治療或死亡的患者例數(shù)也低于CYC組，提示MMF用于SSc-ILD治療安全性更高。

3 討論

MMF具有靶向抗纖維化、抑制免疫、抗炎等作用，廣泛用于SSc-ILD治療。為評價(jià)MMF療效，經(jīng)反復(fù)篩選，本文共納入11項(xiàng)文獻(xiàn)，患者323例，對比分析MMF治療前后患者肺功能參數(shù)變化及MMF與CYC的療效。

本文主要分析了治療前后FVC%pred、DLCO% pred、VC% pred及FEV1% pred變化，其中6項(xiàng)研究治療前后肺功能參數(shù)有所改善，其余5項(xiàng)研究治療前后肺功能保持穩(wěn)定。Koutroumpas等[17]使用MMF治療12個月后，患者FVC%pred得到明顯改善，治療前FVC%pred平均值為(79.5±15.72)%，治療后平均值為(87.1±20.81)%(P=0.04)。Shenoy等[23]研究發(fā)現(xiàn)，治療前后FVC%pred得到明顯改善(P=0.003)。SLS Ⅱ大樣本研究中，MMF組經(jīng)過兩年治療后FVC%pred改變量的95%CI為2.19(0.53，3.84)，得到改善[24]。Gerbino等[10]研究患者VC%pred發(fā)現(xiàn)，治療前12個月VC%pred顯著下降，MMF治療后明顯改善，其中2人VC%pred提高超過10%。

Liossis等[18]及Vanthuyne等[20]研究發(fā)現(xiàn)，治療前后DLCO%pred變化量的P值分別為0.033及0.0009，MMF治療后患者DLCO%pred得到明顯改善。Vanthuyne等[20]發(fā)現(xiàn)治療前后FEV1%pred改變值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。以上6項(xiàng)研究治療前后肺功能參數(shù)均得到改善，其余5項(xiàng)保持穩(wěn)定，任意1項(xiàng)均未得出治療后肺功能惡化的結(jié)論。本研究中，MMF治療前后FVC%pred合并效應(yīng)量為3.19 (-0.61,6.99),DLCO%pred合并效應(yīng)量為-0.62 (-4.46,3.23),VC%pred合并效應(yīng)量為5.59 (-4.22,15.40)，F(xiàn)EV1% pred合并效應(yīng)量為4.95 (-12.69,22.59)，提示使用MMF治療前后患者肺功能保持穩(wěn)定，阻止肺功能惡化。由于該病發(fā)病率較低，樣本量較少，因此擴(kuò)大研究、增加樣本量也許能獲得更多的陽性結(jié)果。

本文納入3項(xiàng)研究對比MMF與CYC療效，分析治療前后患者FVC%變化情況[22-24]。其中2項(xiàng)研究顯示，MMF組與CYC組治療前后FVC%得到明顯改善，另外1項(xiàng)MMF組及CYC組治療前后FVC%保持穩(wěn)定，Meta分析顯示治療前后FVC%pred：MD=0.28，95%CI：-0.10～0.66，P=0.15，提示SSc-ILD患者FVC%改善，MMF與CYC療效相當(dāng)。在Stylianos等[22]的對比研究中，MMF組僅1例(1/10)發(fā)生下呼吸道感染，CYC組1/4患者發(fā)生下呼吸道感染，1/3患者發(fā)生月經(jīng)紊亂，1人發(fā)生脫發(fā)，1人出現(xiàn)白細(xì)胞減少。Padmanabha等[23]的對比研究中，MMF組4人(4/34)發(fā)生下呼吸道感染，CYC組9人(9/23)發(fā)生下呼吸道感染。SLS Ⅱ研究中(CYC:n=73,MMF：n=69)，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)如白細(xì)胞減少癥(CYC:MMF=30:4，P<0.05)及血小板減少癥(CYC:MMF=4:0，P<0.05)等，CYC組均明顯高于MMF組，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)CYC組高于MMF組(CYC:MMF=8:3)，CYC組由于不耐受而提前終止治療或治療失敗而終止治療的時間也明顯短于MMF組(P=0.019)，MMF耐受性更好，不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度更低[24]。由于目前研究數(shù)目較少，暫無法證實(shí)，僅提出合理的假設(shè)，期待更多的研究結(jié)果證實(shí)這一結(jié)論。

11項(xiàng)研究中7項(xiàng)研究對胸部影像學(xué)(HRCT)進(jìn)行了對比，由于各項(xiàng)研究無統(tǒng)一的具體指標(biāo)評估治療前后變化，故未進(jìn)行亞組分析。Zamora等[12]的研究中，1人得到明顯改善，11人保持穩(wěn)定，3人肺部疾病進(jìn)展。Neslihan等[21]對11例患者的HRCT使用華立克評分系統(tǒng)進(jìn)行評估，評估其肺部疾病的等級或嚴(yán)重程度，改變比例為好轉(zhuǎn)：穩(wěn)定：進(jìn)展=2：7：2，可多數(shù)患者病情趨于穩(wěn)定，甚至好轉(zhuǎn)。Stylianos等[22]的研究中，利用華立克評分系統(tǒng)將治療前后的HRCT進(jìn)行了對比，使用MMF 2年后患者胸部影像學(xué)情況發(fā)生惡化(P=0.039)，治療前后肺功能參數(shù)均無明顯變化。另外4項(xiàng)研究治療前后肺功能改善，胸部影像學(xué)保持穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，如Vanthuyne等[20]發(fā)現(xiàn)治療前后HRCT等級保持穩(wěn)定。Gerbino等[10]發(fā)現(xiàn)6名患者治療后3人明顯好轉(zhuǎn)，3人保持穩(wěn)定。SLS Ⅱ研究中使用QILD 評分評估治療前后患者胸部CT變化，MMF組及CYC組均得到明顯改善[24]。 Liossis等[18]的研究中，6人經(jīng)過6～8個月MMF治療，4人胸部磨玻璃樣斑片狀影得以吸收，1人得到明顯改善，另外1人治療前后HRCT變化較少，可能由于其病程較長、病情較重、治療前肺部已出現(xiàn)嚴(yán)重的肺纖維化及蜂窩狀改變對肺臟造成了不可逆損傷，因此療效不明顯，但未進(jìn)一步惡化，提示盡早使用MMF治療該病具有重要臨床意義。

CYC是目前唯一被證明對SSc-ILD有效的藥物，是治療SSc-ILD的一線用藥。國內(nèi)外研究報(bào)道CYC常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、肝功能損害、脫發(fā)、閉經(jīng)等。徐婧等[26]研究提示CYC治療系統(tǒng)性自身免疫病最常見的不良反應(yīng)是脫發(fā)(27.8%)、 性腺抑制(20.7%)、胃腸道反應(yīng)(18.7%)、肝功能損害(6.6%)、感染(5.0%)和骨髓抑制(4.2%)。SLS Ⅰ研究證明口服CYC對于治療SSc-ILD有較好的療效，患者肺功能一定程度上得到改善，但有6位患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括白細(xì)胞減少癥伴肺炎、白細(xì)胞減少癥伴胃腸炎、血尿、膀胱癌原位癌、鱗狀細(xì)胞癌、血管肉瘤等[5]。由于CYC改善患者肺功能療效甚微，而毒副作用仍然持續(xù)，作為SSc-ILD的治療用藥療效短暫且毒性較大，因此，尋找更為安全、有效的新藥物，尤其是對于發(fā)病較早的中年患者，選擇療效更持久、副作用更小的藥物可延長生存期、減少不良反應(yīng)、提高生存質(zhì)量。SSc-ILD患者病程進(jìn)展快、療效不佳、預(yù)后差，因此，治療目標(biāo)為阻止該病發(fā)展。本文納入的研究中使用MMF治療后肺功能明顯改善，但Meta分析提示MMF治療前后肺功能參數(shù)改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但肺功能趨于穩(wěn)定，阻止了肺功能惡化，提示MMF可阻止SSc-ILD病情惡化，延長患者生存時間。SLS Ⅱ大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)中直接對比CYC和MMF治療SSc-ILD患者的療效，對比兩組患者治療前后自身療效，肺功能改善、呼吸道癥狀緩解、肺部影像學(xué)及皮膚損害的改變具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方案均有效。但兩種治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二者療效相當(dāng)，但MMF副作用更小、耐受性更好，提示MMF是更佳的治療選擇[24]。

近年研究發(fā)現(xiàn)多種新興的治療方案如吡非尼酮、尼達(dá)尼布、利妥昔單抗、造血干細(xì)胞及肺移植等也逐漸納入了臨床研究?？估w維化藥物吡非尼酮及尼達(dá)尼布，吡非尼酮主要用于治療特發(fā)性纖維化(IPF)，但該病與SSc-ILD存在重疊的發(fā)病機(jī)制，吡非尼酮可能減緩患者肺功能惡化[27]。尼達(dá)尼布為酪氨酸激酶抑制劑，干擾成纖維細(xì)胞增殖、遷移和分化，在SSc-ILD患者中，使用尼達(dá)尼布或尼達(dá)尼布聯(lián)合免疫抑制劑可降低FVC，提示治療有效[28,29]。

綜上，MMF是安全的SSc-ILD治療方式，有利于肺功能穩(wěn)定，可能是新的治療選擇。可將MMF與CYC聯(lián)合使用，或?qū)MF作為維持階段的治療用藥，可作為控制疾病發(fā)展的相對安全的治療方法。發(fā)病年齡較早的患者盡早使用MMF治療效果可優(yōu)于CYC。但本研究未納入的研究未得到肺功能穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)而是惡化的陰性結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。由于SSc-ILD發(fā)病率較低，本文納入的研究規(guī)模較小，總樣本量較少，需要更多大樣本研究充實(shí)結(jié)論。間質(zhì)性肺病屬于進(jìn)展性疾病，出于醫(yī)學(xué)倫理及人道主義精神，不適合設(shè)置安慰劑對照組，因此納入的研究大多將治療前后作為對比，而MMF療效是否與CYC相當(dāng)，甚至優(yōu)于CYC，需要進(jìn)行大樣本研究。