傾向評分匹配比較PCOS患者應(yīng)用降調(diào)節(jié)激素替代與單純激素替代方案準備內(nèi)膜的療效

左慧君，夏雷震，伍瓊芳

(江西省婦幼保健院，南昌 330006)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，也是引起無排卵性不孕的主要原因[1]。我國育齡婦女患病率約為5.6%，PCOS患者卵巢常呈高反應(yīng)，在控制性促排卵助孕過程中卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率和鮮胚移植的取消率較高，常需要借助凍融胚胎移植(FET)助孕。影響PCOS行FET助孕成功率的因素很多，目前關(guān)于其相關(guān)因素的研究多為橫斷面研究，混雜因素較多，在一定程度上影響結(jié)論的可靠性。傾向性評分匹配應(yīng)用“反事實推斷模型”的理論來闡述暴露因素與結(jié)局事件間假設(shè)的因果關(guān)系，是控制混雜偏倚的常用方法[2]。本研究納入1 275例PCOS患者行FET周期的臨床資料，應(yīng)用傾向性評分的方法分析，以探討適合PCOS患者的子宮內(nèi)膜準備方案。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2017年1月1日至2019年12月31日在江西省婦幼保健院輔助生殖中心行FET助孕治療的PCOS患者(1 275例)的臨床資料。根據(jù)子宮內(nèi)膜準備方案不同將納入患者分為降調(diào)節(jié)激素替代周期組(A組，478例)和單純激素替代周期組(B組，797例)。納入標準：根據(jù)鹿特丹診斷標準診斷為PCOS的患者；移植時至少有1枚優(yōu)質(zhì)胚胎。排除標準：有輔助生殖技術(shù)(ART)禁忌證或妊娠禁忌證的患者；夫妻任何一方染色體異常；合并嚴重的心、腎、肝等臟器功能障礙者；合并嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺功能亢進等疾病者。

二、診療回顧

1.子宮內(nèi)膜準備方案和胚胎移植：B組于月經(jīng)周期第2～3天予補佳樂(拜耳，德國)4～8 mg/d口服行激素替代治療，12～14 d后B超監(jiān)測內(nèi)膜厚度≥8 mm時肌肉注射黃體酮(浙江仙琚制藥)80 mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。卵裂期胚胎在內(nèi)膜轉(zhuǎn)化4 d后移植，囊胚期胚胎在內(nèi)膜轉(zhuǎn)化6 d后移植。A組于月經(jīng)周期第2～3日皮下注射GnRH-a(貝依，注射用醋酸亮丙瑞林微球，珠海麗珠)3.75 mg降調(diào)節(jié)，28 d后開始激素替代治療。后續(xù)操作同B組。

2. 黃體支持：從移植日起每日肌肉注射黃體酮60 mg或每日使用陰道用黃體酮緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國)1支直到移植后10 d(移植囊胚時)和12 d(移植卵裂期胚胎時)查血β-HCG。如患者血β-HCG≥30 U/L，建議繼續(xù)黃體支持至妊娠的8～10周。

3. 妊娠結(jié)局判斷：移植后10 d或12 d抽血測血清β-HCG，移植后第4～5周在陰道超聲下見妊娠囊、胎芽及胎心搏動者確定為臨床妊娠。

4. 匹配的基線資料：為避免由于兩組之間患者基線特征等差異而造成混淆，通過傾向評分匹配(PSM)法使兩組達到均衡。傾向性評分是由患者移植前特征計算得出，包括：年齡，種植失敗次數(shù)，不孕類型，是否合并宮腔粘連，胚胎發(fā)育天數(shù)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、匹配前后兩組一般情況比較

匹配前兩組的基線特征見表1，匹配前A組478例，B組797例，兩組的年齡、冷凍胚胎時長、合并妊娠史比例、合并宮腔粘連比例比較有顯著性差異(P<0.05)。匹配后兩組基礎(chǔ)情況比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。百分比分布直方圖直觀地對比了傾向性評分前后的概率分布(圖1)。

表1 匹配前A、B兩組基線特征比較[(-±s)，n(%)]

表2 匹配后A、B兩組基線特征比較[(-±s)，n(%)]

圖1 PSM前后A、B兩組百分比分布直方圖

二、兩組臨床結(jié)局比較

A組的HCG陽性率顯著高于B組(82.23% vs. 74.79%，P=0.017)，臨床妊娠率較B組有升高趨勢(69.63% vs 63.04%)，但尚無顯著性差異(P=0.065)。A組的轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度[(9.43±1.74)mm vs.(9.46±1.71)mm，P=0.812]、生化妊娠丟失率(15.33% vs. 15.71%，P=0.903)、種植率(53.78% vs. 49.15%，P=0.111)與B組比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組的臨床結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、多因素Logistic回歸分析與臨床妊娠率相關(guān)的因素

以臨床妊娠率為因變量，將上述單因素分析有顯著性差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示內(nèi)膜準備方案(aOR=1.46，P=0.026)、平均移植胚胎數(shù)(aOR=0.43，P<0.001)、胚胎發(fā)育天數(shù)(aOR=0.64，P=0.047)是影響入組患者臨床妊娠率的獨立相關(guān)因素(表4)。

表4 多因素Logistic回歸分析與臨床妊娠率相關(guān)的因素

討 論

PCOS是生育年齡婦女中最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，在無排卵不孕癥中發(fā)病率高達30%～60%[3]。PCOS患者因在促排卵周期中多個小卵泡促性腺激素閾值接近，在常規(guī)刺激下較易發(fā)生OHSS，新鮮周期取消率高，因此尋找一種適合PCOS患者的內(nèi)膜準備方案對增加PCOS患者臨床妊娠率有較大意義。

目前PCOS患者行FET助孕的內(nèi)膜準備方案主要有3種，包括降調(diào)節(jié)激素替代方案、激素替代方案和促排卵方案。目前這3種內(nèi)膜準備方案在凍胚移植中的應(yīng)用價值尚無定論。有研究認為，降調(diào)節(jié)激素替代方案適用于子宮內(nèi)膜異位癥、PCOS及輸卵管/盆腔因素的不孕癥患者[4]。研究表明，降調(diào)節(jié)能增加子宮內(nèi)膜胞飲的數(shù)量，減少轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的表達，提高整合素αυβ3表達，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性[5-7]。但季曉媛等[8]認為3種內(nèi)膜準備方案在PCOS患者中均能獲得較好的FET臨床結(jié)局。近年一項小樣本隨機對照試驗(RCT)研究[9]和一項大樣本回顧性分析[10]表明，長效GnHR-a降調(diào)節(jié)后激素替代方案并不改善PCOS患者FET周期的臨床結(jié)局，應(yīng)用單純激素替代方案準備內(nèi)膜可能更經(jīng)濟便捷。但上述研究多采取回顧性研究，在缺乏RCT的情況下，鑒于使用降調(diào)節(jié)激素替代和單純激素替代在患者基本情況等臨床特征上存在顯著差異，存在混雜偏倚的可能，而現(xiàn)存的RCT研究也存在樣本量不足的特點，故對兩者臨床結(jié)局的比較難以得到準確的結(jié)論。傾向性評分法通過綜合所有已知的觀察變量并均衡處理各研究對象觀察變量的分布，避免過度分層和匹配，減少偏倚，使得研究結(jié)果更接近于“真實世界”的實際干預(yù)效果。

本研究結(jié)果顯示，降調(diào)節(jié)激素替代方案對轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度無明顯影響，兩組均達標。但HCG陽性率A組較B組顯著升高，臨床妊娠率亦有升高趨勢。提示降調(diào)節(jié)激素替代方案對PCOS患者的妊娠結(jié)局有改善作用。多因素Logistic分析顯示，年齡與妊娠率無明顯相關(guān)，可能因為PCOS的發(fā)生主要集中在年輕人，年齡不足以構(gòu)成統(tǒng)計學(xué)差異。此外，本研究發(fā)現(xiàn)BMI與PCOS患者FET的妊娠結(jié)局也無明顯相關(guān)，高BMI是否對PCOS患者FET周期有影響有待于更多前瞻性研究及RCT來證實。而使用降調(diào)節(jié)激素替代方案、移植2枚胚胎、移植囊胚期胚胎是提高臨床妊娠率的獨立影響因素。

降調(diào)節(jié)激素替代方案改善PCOS患者的FET周期結(jié)局可能的原因在于：(1)大部分PCOS患者血清LH水平明顯升高，LH/FSH比值亦明顯升高[1]。高水平的LH環(huán)境可使內(nèi)膜孕激素受體提前表達并轉(zhuǎn)化為分泌期，干擾子宮的正常增生、轉(zhuǎn)化。應(yīng)用長效GnRH-a降調(diào)節(jié)后，可抑制下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，體內(nèi)的LH水平顯著降低，可能降低血清高LH水平對子宮內(nèi)膜容受性的損害，從而改善PCOS患者的FET妊娠結(jié)局[3，11-15]。(2)PCOS患者多合并較高的雌激素和雄激素水平，性激素水平異?？蓪?dǎo)致免疫系統(tǒng)過度激活，誘發(fā)自身免疫疾病[16]。應(yīng)用GnRH-a降調(diào)節(jié)后體內(nèi)雌、雄激素水平均顯著下降，可能改善性激素水平紊亂對免疫系統(tǒng)的影響，從而提高妊娠率。(3)PCOS合并不孕者多合并慢性炎癥，而GnRH-a可能通過減少中性粒細胞或單核細胞富集，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的表達，減輕炎癥因子的釋放[17-19]，從而改善內(nèi)膜局部微環(huán)境，提高妊娠率。

本研究亦存在一些不足之處。首先，本研究對象為我中心就診的患者，樣本代表性有限；其次，傾向評分法雖然能做到“事后隨機化”，但不可能達到完全RCT的均衡效果[20]。因其只能對考慮到的混雜因素進行調(diào)整，而未考慮到的混雜因素仍然會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響；再次，PSM匹配的卡鉗值會剔除部分樣本，這可能導(dǎo)致二類錯誤的發(fā)生[21]。

綜上所述，雖然GnRH-a價格昂貴并可能導(dǎo)致解凍周期耗時較長，一定程度上加重患者的經(jīng)濟及精神負擔(dān)，但本研究結(jié)果顯示使用降調(diào)節(jié)激素替代方案有提高PCOS患者臨床妊娠率的趨勢，值得引起臨床上的重視和關(guān)注。