伊布替尼致乙肝病毒再激活1例報告并文獻復(fù)習(xí)

邱效東，常亞麗，周亞偉，趙珺，桑坦，翟麗亞，陳昀

山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院，濟南250013

伊布替尼是一種選擇性小分子Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，通過不可逆地抑制BTK活性，阻止BTK下游信號傳導(dǎo)及B細胞的激活，對多種B細胞惡性腫瘤有較好效果。其不良反應(yīng)主要有血小板減少、出血、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血等[1]，目前國內(nèi)尚無伊布替尼導(dǎo)致乙肝病毒(HBV)再激活的報道。我們收治1例伴有慢性乙型肝炎(已臨床治愈)的慢性淋巴細胞白血病患者使用伊布替尼治療過程中出現(xiàn)HBV再激活，給予抗病毒治療后HBV感染控制良好，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥?，F(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 原發(fā)病情況 患者男，71歲，2009年3月首次因白細胞增高于我院血液科就診。當時外周血淋巴細胞22.53×109/L，無貧血及血小板減少，頸部、腋窩、腹肌溝可觸及花生粒大小的腫大淋巴結(jié)，肝脾未見明顯腫大，無發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量減輕。行淋巴結(jié)活檢(CD30、BCL-6、Mum-1陰性，CD79a、CD20陽性)及骨髓穿刺、活檢、流式細胞學(xué)(骨髓單克隆B淋巴細胞占66.14%，表達CD5、CD19、CD20、CD23、HLA-DR、胞質(zhì)CD79a，不表達CD34、CD103、CD10、CD7、CD56、TdT、FMC7、CD13、胞質(zhì)CD3)、細胞生物學(xué)[46，XY(10)]、分子生物學(xué)(TP53陰性)等相關(guān)檢查，確診為慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(Rai分期Ⅰ期，Binet分期B期，p53基因缺失陰性，CLL-IPI 1分，低危)。曾給予FC方案3個療程(2009年3月～2009年5月)、FND方案3個療程(2009年6月～2009年8月)、CHOP方案2個療程(2009年9月～2009年10月)化療，評估病情達到完全緩解后終止治療。2012年1月，患者外周血白細胞再次升高至(12～19)×109/L，于院外間斷服用苯丁酸氮芥化療。2015年11月，出現(xiàn)淋巴結(jié)進行性腫大，診斷為慢性淋巴細胞白血病(Rai分期Ⅳ期，Binet分期C期)；給予R-FC方案化療個4療程，末次化療時間為2016年2月，化療后評估病情達到部分緩解。2018年5月，患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱及體質(zhì)量減輕，重新評估病情為慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(Rai分期Ⅳ期，Binet分期C期，p53基因缺失陰性，CLL-IPI 4分，高危)?；颊呱眢w狀態(tài)欠佳，無TP53基因突變，依據(jù)《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2018年版)》推薦，開始口服伊布替尼420 mg、1次/d單藥治療。其間，患者因多次出現(xiàn)血小板減少及鼻出血而無法耐受，于2018年9月起將伊布替尼減量至280 mg、1次/d。2019年12月評估治療效果：血常規(guī)中，白細胞33.39×109/L，中性粒細胞2.28×109/L，血紅蛋白118 g/L，血小板52×109/L。頸部、腋窩、腹股溝腫大淋巴結(jié)較前明顯縮小，且均<1.5 cm；肝臟不大，脾臟肋下約2 cm(圖1、2)。無B癥狀，評估病情達到伴有淋巴細胞增高的部分緩解(PR-L)，按指南推薦繼續(xù)使用伊布替尼280 mg、1次/d維持治療。

注：左圖為治療前，右圖為治療后；箭頭所指為腋窩淋巴結(jié)。

注：左圖為治療前，右圖為治療后；箭頭所指為脾臟。

1.2 乙型肝炎情況 患者既往乙型肝炎病史11年。2009年慢性淋巴細胞性白血病初診時，乙肝五項示HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，肝功能正常，診斷為慢性乙型肝炎。當時未達到抗病毒治療標準，未給予抗病毒治療。2009年患者于我院完成8個療程化療(FC方案3個療程、FND方案3個療程、CHOP方案2個療程)，化療期間未給予預(yù)防性抗病毒治療，每月復(fù)查乙肝五項無HBV激活表現(xiàn)。2013年1月，患者院外口服苯丁酸氮芥治療期間，無明顯誘因出現(xiàn)肝功能損害(ALT 1 120.2 IU/mL、AST 1 180.7 IU/mL，總膽紅素明顯升高且以直接膽紅素為主)，至2013年4月初HBV DNA升至6.79×105IU/mL，腹部B超示肝臟形態(tài)正常、脾大?？紤]慢性活動性肝炎，開始服用拉米夫定0.1 g、1次/d抗病毒治療?？诜追蚨s2個月后復(fù)查(2013年5月底)，HBsAg轉(zhuǎn)為(-)且HBV DNA低于檢測下限，患者繼續(xù)原劑量口服拉米夫定治療。2015年11月～2016年2月R-FC方案化療期間持續(xù)拉米夫定抗病毒，反復(fù)監(jiān)測乙肝五項及HBV DNA無異常。

2018年5月患者開始口服伊布替尼時，乙肝五項HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV DNA定量低于檢測下限，肝功能正常。此時患者已經(jīng)持續(xù)口服拉米夫定5年余，平均每年2次監(jiān)測乙肝五項結(jié)果均同上，HBV DNA持續(xù)低于檢測下限；依據(jù)《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識》，已經(jīng)達到慢性乙型肝炎臨床治愈。伊布替尼治療的前4個月(2018年5月～2018年9月)，同時給予拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，其間每月檢測乙肝五項及HBV DNA均未見異常?；颊叻稀堵砸倚透窝追乐沃改稀方ㄗh的停藥標準，于2018年9月停用拉米夫定。

2019年12月(停用拉米夫定15個月后)患者復(fù)查HBV DNA仍低于檢測下限，但出現(xiàn)血清學(xué)異常[HBsAg>2 500 IU/mL(+)，HBeAb 55.50 Inh%(+)，HBcAb 55.60 C.O.I(+)，HBsAb 0.2 mIU/mL(-)，HBeAg 0.1 C.O.I(-)]。于2020年1月，復(fù)查HBV DNA升至4.58×105IU/mL，ALT 58.6 IU/L、AST 58.2 IU/L(正常上限40 IU/L)。于我院消化內(nèi)科就診，行肝硬度檢測未見明顯肝硬化表現(xiàn)，行HBV耐藥分型檢測未檢測到耐藥突變位點，明確診斷為HBV再激活。停用伊布替尼，并給予恩替卡韋抗病毒、保肝、調(diào)節(jié)免疫及對癥支持治療。2020年2月24日，HBV DNA降至9.47×102IU/mL，ALT、AST均降至正常范圍。目前，患者繼續(xù)恩替卡韋抗病毒治療中，慢性淋巴細胞白血病病情穩(wěn)定。

2 討論

中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2019年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中將HBV再激活定義為HBsAg(+)、HBcAb(-)或HBsAg(-)、HBcAb(+)的患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時，HBV DNA較基線升高≥2個對數(shù)級，或基線HBV DNA(-)者轉(zhuǎn)為(+)，或HBsAg由(-)轉(zhuǎn)為(+)[2]。本例在伊布替尼治療前，HBsAg持續(xù)5年(-)，HBV DNA始終低于檢測下限、ALT持續(xù)正常；口服伊布替尼治療后，HBV DNA由(-)轉(zhuǎn)為(+)且HBsAg由(-)轉(zhuǎn)為(+)，符合HBV再激活標準。

2019年發(fā)布的《伊布替尼治療B細胞惡性腫瘤中國專家共識》建議，在開始伊布替尼治療前必須確定患者HBV感染狀態(tài)，對于HBsAg(+)患者應(yīng)先控制HBV感染而后再行伊布替尼治療[3]。但是，對于HBsAg(-)的患者是否需要密切監(jiān)測及抗病毒治療，目前尚無定論。

目前能檢索到的與伊布替尼導(dǎo)致HBV再激活相關(guān)的文獻僅有3篇。2015年P(guān)atrick de Jésus等[4]首先報道了1例使用伊布替尼治療的HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)慢性淋巴細胞白血病患者，在苯達莫司汀治療2個療程后給予伊布替尼治療，5個月后出現(xiàn)暴發(fā)性乙型肝炎，患者HBV DNA由治療前420 IU/mL迅速升至2.3×107IU/mL；給予恩替卡韋0.5 mg、1次/d治療6個月后，肝功能降至正常，HBV DNA降至1×104IU/mL。但該患者出現(xiàn)再激活的時間距離苯達莫司汀化療僅6個月，故考慮其HBV再激活與苯達莫司汀關(guān)系可能更大。

2018年Hammond等[5]回顧分析了21例伴有慢性乙型肝炎患者(其中慢性淋巴細胞性白血病15例)使用伊布替尼后HBV再激活的情況，有2例出現(xiàn)了HBV再激活，均為慢性淋巴細胞性白血病患者。其中，1例HBsAb(+)、HBcAb(+)、HBV DNA低于檢測下限，在接受美羅華聯(lián)合氟達拉濱共6個療程化療(19個月)后開始伊布替尼治療，口服伊布替尼42個月后出現(xiàn)HBV DNA(+)。另1例為HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)，在伊布替尼治療前曾接受美羅華聯(lián)合來那度胺2個療程、美羅華聯(lián)合苯達莫司汀1個療程、苯達莫司汀3個療程化療，化療后立即開始口服伊布替尼，9個月后患者因無法耐受伊布替尼不良反應(yīng)而停藥；停藥22個月后，患者出現(xiàn)AST、ALT高于2倍上限，HBsAg轉(zhuǎn)為(+)，HBV DNA升至1.7×108IU/mL，給予恩替卡韋治療后HBV DNA迅速下降。

Herishanu等[6]報道了1例HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBcAb(+)的老年慢性淋巴細胞性白血病患者，曾接受過苯丁酸氮芥治療，停用7個月后開始使用伊布替尼治療1年；在停用伊布替尼6個月后出現(xiàn)ALT、AST迅速升高(分別達到987 IU/L和944 IU/L)，同時出現(xiàn)高膽紅素血癥及黃疸，給予替諾福韋治療后肝功能和血清HBV DNA逐漸恢復(fù)正常；之后在繼續(xù)抗病毒治療的同時加用伊布替尼，未出現(xiàn)再激活。

本例在給予伊布替尼單藥治療后15個月出現(xiàn)了HBV再激活，也是我國首個伊布替尼導(dǎo)致HBV再激活的案例。與之前報道的病例不同的是，該患者雖然曾接受過受美羅華、氟達拉濱、苯丁酸氮芥等化療藥物治療，但末次化療后繼續(xù)給予拉米夫定抗病毒治療31個月，已經(jīng)遠超過《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國專家共識(2013)》建議的“預(yù)防性抗病毒治療的療程不少于12個月，至少達到免疫化療結(jié)束后6個月以上”的要求[7]，考慮該患者HBV再激活與之前的化療藥物無關(guān)。且該患者在合用伊布替尼治療期間，未同時應(yīng)用任何其他藥物，因此可以明確HBV再激活是由伊布替尼所致。需要注意的是，該患者在本次伊布替尼治療前已經(jīng)接受了長達5年的規(guī)范抗病毒治療，已經(jīng)達到《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(2019)》定義的臨床治愈標準[完成有限療程治療后，血清中持續(xù)檢測不到HBsAg和HBV DNA，HBeAg轉(zhuǎn)為(-)，伴或不伴血清學(xué)HBsAg轉(zhuǎn)換]，且已經(jīng)達到該指南建議的停用抗HBV藥物的標準[8]，但其在停藥后仍然出現(xiàn)HBV激活。

伊布替尼導(dǎo)致HBV再激活的機制尚不完全清楚?？紤]與使用伊布替尼后，機體對HBV的免疫控制平衡被破壞，肝細胞核內(nèi)的HBV又重新開始轉(zhuǎn)錄有關(guān)。HBV再激活的風(fēng)險主要與治療前HBV DNA水平有關(guān)，病毒學(xué)和血清學(xué)狀況對HBV重新激活的風(fēng)險也有很大影響。有研究顯示，可檢測到HBV DNA和(或)HBsAg(+)患者HBV再激活的可能性是HBsAg(-)和(或)HBcAb(+)患者的8倍[9]。其他目前已知的容易導(dǎo)致HBV再激活危險因素有：①傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物，特別是環(huán)磷酰胺、長春新堿和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療；②利妥昔單抗；③造血干細胞移植[7]。HBV再激活的初期，免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，T細胞功能受抑，此時主要表現(xiàn)為HBV DNA(+)或其定量增加、HBeAg轉(zhuǎn)陽，ALT常為正?；蜉p度異常；隨著病情繼續(xù)進展，患者自身免疫功能較前恢復(fù)，免疫細胞開始識別并攻擊被HBV感染的肝細胞，導(dǎo)致肝細胞壞死和炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)急性肝炎甚至肝功能衰竭。

結(jié)合本病例及既往個案報道，我們認為HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(+)患者服用伊布替尼后仍有HBV再激活風(fēng)險，需要引起高度重視。參照2013年發(fā)布的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國專家共識》及2019年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》，我們建議:對于接受伊布替尼治療的慢性淋巴細胞性白血病患者，在起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查乙型肝炎血清學(xué)指標和HBV DNA定量。HBsAg(+)或HBV DNA(+)患者，應(yīng)先控制HBV感染,而后再行伊布替尼治療；HBsAg(-)、HBeAg(+)患者，應(yīng)給予預(yù)防性抗病毒治療；HBsAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(+)患者，需要持續(xù)監(jiān)測乙肝五項、HBV DNA定量和肝功能指標。至少每3個月復(fù)查HBV DNA了解HBV復(fù)制情況，如出現(xiàn)HBV再激活，應(yīng)盡早給予抗病毒治療；如不能及時監(jiān)測，建議預(yù)防性抗病毒治療。

目前，文獻報道的慢性淋巴細胞性白血病患者，HBV再激活中位時間為口服伊布替尼后22個月(5～42個月)，明顯長于美羅華及其他細胞毒藥物。因此，我們建議伊布替尼停藥后，抗病毒的時間至少延長至2年。但因為目前病例數(shù)較少，預(yù)防用藥的時間還需要進一步研究證實。

綜上所述，存在HBV感染的慢性淋巴細胞白血病患者在接受伊布替尼治療后有發(fā)生HBV再激活的可能，應(yīng)當對其發(fā)病機制、高危因素、抗病毒治療的時機、停止抗病毒治療的時機等問題進行進一步探討。