SNHG14在惡性腫瘤中的表達(dá)及作用研究進(jìn)展

唐悅，李楊，張榮嘉，楊輝，李旭，鄭成萬

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

大多數(shù)惡性腫瘤的早期診斷及治療缺乏特異性，預(yù)后不容樂觀，因此探索潛在的生物標(biāo)記物及新的治療靶點迫在眉睫。研究表明，長鏈非編碼RNA核內(nèi)小RNA宿主基因14(SNHG14)與多種惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良密切相關(guān)[1]。SNHG14位于染色體15q11.2上，在肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌和宮頸癌等多種惡性腫瘤中過度表達(dá)，并影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床治療，可能作為惡性腫瘤新的潛在生物標(biāo)記物及治療靶點。現(xiàn)將SNHG14在不同惡性腫瘤中的表達(dá)及作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 SNHG14在呼吸系惡性腫瘤中的表達(dá)及作用

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。研究表明，SNHG14在NSCLC組織及癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其高表達(dá)與NSCLC患者腫瘤的侵襲性進(jìn)展和不良的臨床預(yù)后密切相關(guān)，通過下調(diào)SNHG14可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，從而顯著抑制NSCLC細(xì)胞增殖[2]。Xu等[3]研究顯示，敲除SNHG14可上調(diào)miR-613表達(dá)，miR-613過表達(dá)可有效抑制NSCLC細(xì)胞增殖和侵襲，證實SNHG14通過靶向miR-613從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和侵襲。

此外，SNHG14還與NSCLC的多種化療藥物耐藥有關(guān)。SNHG14高表達(dá)與NSCLC細(xì)胞的順鉑耐藥性有關(guān)，SNHG14沉默可增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對順鉑的敏感性，有效抑制NSCLC細(xì)胞的遷移、侵襲，并促進(jìn)其凋亡；進(jìn)一步實驗證明，SNHG14沉默通過miR-34a發(fā)揮作用，提高NSCLC細(xì)胞對順鉑的敏感性[4]。Wu等[5]報道，SNHG14在吉非替尼耐藥的NSCLC腫瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，miR-206-3p表達(dá)下調(diào)，二者相互作用，誘導(dǎo)多藥耐藥蛋白ABCB1表達(dá)，導(dǎo)致NSCLC對吉非替尼耐藥。

2 SNHG14在消化系惡性腫瘤中的表達(dá)及作用

2.1 胃癌 渠輝恒等[6]報道，SNHG14在胃癌組織和癌細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，并且SNHG14的表達(dá)量與胃癌組織的TNM分期、分化程度、腫瘤大小及浸潤深度等有顯著相關(guān)性。李昊天等[7]報道，沉默SNHG14基因可抑制Cyclin D1、Bcl-2等細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白表達(dá)，增加Bax、Cleaved、Cleaved-9等細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Liu等[8]報道,SNHG14上調(diào)可以抑制miR-145表達(dá)，而miR-145被抑制后，其功能靶點基因SOX9表達(dá)上調(diào)，從而抑制p-PI3K、p-AKT、p-mTOR表達(dá)以及促進(jìn)PTEN表達(dá)，促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展。

2.2 胰腺癌 Deng等[9]研究表明，SNHG14作為miR-613的內(nèi)源性競爭RNA，可以抑制膜聯(lián)蛋白Annexin A2(ANXA2)表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲，抑制其凋亡，從而促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、病死率高等特點。研究表明，SNHG14在PDAC組織中的表達(dá)高于鄰近正常組織，并且SNHG14的高表達(dá)與腫瘤分化程度低、TNM分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無病生存率低有關(guān)。Xie等[10]報道，SNHG14高表達(dá)可降低PDAC細(xì)胞凋亡率和抑制caspase-3蛋白酶活性，增強(qiáng)PDAC細(xì)胞的增殖和侵襲能力；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SNHG14高表達(dá)會使基因EZH2表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制E-cadherin mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)PDAC細(xì)胞增殖和侵襲。Zhang等[11]研究了SNHG14在吉西他濱治療PDAC中的耐藥機(jī)制，SNHG14與PDAC中的抑癌基因miR-101呈負(fù)相關(guān)，敲除SNHG14基因后，miR-101表達(dá)增強(qiáng)，吉西他濱耐藥PDAC細(xì)胞活力減弱，細(xì)胞凋亡率增加；相反，在吉西他濱作用下，SNHG14高表達(dá)會導(dǎo)致miR-101被抑制，從而提高PDAC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)PDAC細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性。以上研究表明，SNHG14可作為PDAC的預(yù)后指標(biāo)和治療的潛在靶點。

2.3 結(jié)直腸癌 Matboli等[12]鑒定和分析了結(jié)腸癌中異常表達(dá)的RNA，ROC曲線分析顯示，SNHG14、hsa-miR-3940-5p和核小體組裝蛋白1樣2(NAP1L2)mRNA對大腸癌的診斷價值優(yōu)于臨床常用的結(jié)直腸腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9，且SNHG14在三者中具有最高的靈敏度98.5%，而SNHG14聯(lián)合hsa-miR-3940-5p和NAP1L2 mRNA的靈敏度達(dá)100%。這對結(jié)腸癌的診斷具有重要意義。

Pei等[13]報道，大腸癌組織中SNHG14表達(dá)顯著高于正常組織，敲除SNHG14可以上調(diào)miR-944表達(dá)，而miR-944可與促癌基因KRAS的3′非翻譯區(qū)域(3′UTR)結(jié)合，從而抑制KRAS在結(jié)腸癌中的表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。表明靶向SNHG14基因可能成為治療結(jié)腸癌的一種新方法。Han等[14]報道，SNHG14在結(jié)腸癌細(xì)胞中可以直接與miR-186相互作用并抑制其表達(dá)，miR-186表達(dá)被抑制后，可上調(diào)自噬相關(guān)基因ATG14表達(dá);同時，實驗證明ATG14在順鉑耐藥的大腸癌細(xì)胞中的高表達(dá)可顯著提高細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。Wu等[15]報道，結(jié)腸癌中SNHG14過表達(dá)可上調(diào)EZH2基因表達(dá)，從而抑制EPHA7基因表達(dá)，通過EPHA7介導(dǎo)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。該項研究為結(jié)腸癌的治療開辟了一條新途徑。

3 SNHG14在泌尿生殖器惡性腫瘤中的表達(dá)及作用

3.1 膀胱癌 膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG14在膀胱癌組織和癌細(xì)胞中均呈高表達(dá)，SNHG14低表達(dá)的膀胱癌患者的5年生存率更高；當(dāng)SNHG14在膀胱癌組織和癌細(xì)胞系中高表達(dá)時，miR-150-5p為低表達(dá)，其靶基因VAMP2也呈低表達(dá)，而VAMP2低表達(dá)可有效促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖能力，縮短其細(xì)胞周期進(jìn)程進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。

3.2 前列腺癌 Sun等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG14在前列腺癌組織中的表達(dá)明顯高于前列腺正常組織，在前列腺癌細(xì)胞中，沉默SNHG14表達(dá)后細(xì)胞增殖受到抑制，而SNHG14過表達(dá)則可通過miR-613促進(jìn)細(xì)胞增殖,表明SNHG14有可能作為前列腺癌的潛在性治療靶點。

3.3 乳腺癌 目前，HER2抑制劑曲妥珠單抗的耐藥性已成為改善晚期HER2陽性乳腺癌患者預(yù)后的主要障礙之一。因此，揭示曲妥珠單抗耐藥機(jī)制，為乳腺癌患者尋找有效的治療靶點是非常有意義的。Dong等[18]研究發(fā)現(xiàn),SNHG14在乳腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與曲妥珠單抗耐藥反應(yīng)相關(guān)。實驗證明，SNHG14可促進(jìn)SKBR-3和BT474兩個HER2細(xì)胞系的增殖、侵襲和遷移，在曲妥珠單抗抗性細(xì)胞系BR-3/Tr和BT474/Tr中，SNHG14相對親本細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，而SNHG14的過度表達(dá)可抑制曲妥珠單抗誘導(dǎo)的BT474親本細(xì)胞凋亡，敲除SNHG14則可以促進(jìn)SKBR-3/Tr細(xì)胞中曲妥珠單抗引起的細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步研究確定了SNHG14可以通過調(diào)節(jié)PABPC1基因啟動子中的H3K27蛋白乙?；T導(dǎo)PABPC1的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和曲妥珠單抗的耐藥性。因此，SNHG14可能成為乳腺癌患者診斷和治療的新靶點。

3.4 卵巢癌 研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中SNHG14表達(dá)水平升高，SNHG14高表達(dá)的卵巢癌患者總體生存率低于SNHG14低表達(dá)患者；SNHG14過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力，加速細(xì)胞周期進(jìn)程；進(jìn)一步分析表明，SNHG14過表達(dá)是通過抑制miR-219a-5p表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[19,20]。Zhao等[21]發(fā)現(xiàn)，Dgcr8在卵巢癌組織中的表達(dá)水平升高，并與SNHG14的表達(dá)呈正相關(guān);SNHG14基因可以通過上調(diào)Dgcr8表達(dá)從而增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

3.5 宮頸癌 SNHG14在宮頸癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，并與患者的臨床病理特征相關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SNHG14基因敲除可降低抗凋亡蛋白Bcl-2和間充質(zhì)標(biāo)記物N-cadherin、Vimentin表達(dá)，抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[22]。Ji等[23]報道，SNHG14具有miR-206的結(jié)合位點，并發(fā)現(xiàn)宮頸癌腫瘤組織中SNHG14與YWHAZ表達(dá)呈顯著正相關(guān)，而SNHG14和YWHAZ分別與miR-206表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，敲除SNHG14可以顯著提高miR-206表達(dá)，進(jìn)而使YWHAZ表達(dá)下調(diào)，從而抑制宮頸癌的進(jìn)展。該研究表明SNHG14可能為宮頸癌提供新的診斷和治療靶點。

4 SNHG14在血液及淋巴系惡性腫瘤中的表達(dá)及作用

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有高度侵襲性。通過PD-1或PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1檢查點被認(rèn)為是淋巴瘤免疫治療的有效工具，然而仍約有40%的DLBCL患者對現(xiàn)有的臨床治療工具表現(xiàn)出耐藥性。Zhao等[24]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致DLBCL患者產(chǎn)生耐藥性的原因是DLBCL細(xì)胞與正常CD8+T細(xì)胞相互作用，通過PD-1/PD-L1免疫檢查點觸發(fā)CD8+T細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)了DLBCL細(xì)胞免疫逃避。SNHG14通過抑制miR-5590-3p而上調(diào)鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒-1(ZEB1)，ZEB1轉(zhuǎn)錄激活SNHG14和PD-1/PD-L1免疫檢查點，并誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞與正常CD8+T細(xì)胞相互作用。因此，通過靶向SNHG14可能是提高DLBCL免疫治療效果的潛在途徑。

5 SNHG14在運動系惡性腫瘤的表達(dá)及作用

研究發(fā)現(xiàn)SNHG14在骨肉瘤組織和143B、MG-63、U2OS、HOS和Saos-2等細(xì)胞系中顯著上調(diào)，敲除SNHG14可抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而miR-433-3p是SNHG14的直接靶標(biāo)，在骨肉瘤組織中低表達(dá)，其靶基因F-boxonlyprotein22(FBXO22)骨肉瘤組織中的表達(dá)上調(diào)，與miR-433-3p的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與SNHG14的表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)一步實驗證明SNHG14通過作為miR-433-3p的內(nèi)源性競爭RNA調(diào)節(jié)FBXO22的表達(dá)來促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展[25]。SNHG14可能成為骨肉瘤患者潛在的治療靶點。

6 SNHG14在神經(jīng)系惡性腫瘤的表達(dá)及作用

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的腦腫瘤之一，約占成人原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG14在人腦膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，SNHG14過表達(dá)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖與侵襲，加速其凋亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-92a-3p在神經(jīng)膠質(zhì)瘤高表達(dá)并抑制SNHG14的表達(dá)，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)展。因此認(rèn)為SNHG14有望成為膠質(zhì)瘤的潛在治療靶點。

7 SNHG14在眼惡性腫瘤的表達(dá)及作用

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)的發(fā)病機(jī)制是一個復(fù)雜的過程，涉及基因突變、癌基因激活和抑癌基因失活。Sun等[27]報道，SNHG14在RB組織和細(xì)胞系中明顯高表達(dá)，且SNHG14高表達(dá)與RB患者的ⅡRc分期、視神經(jīng)侵犯、分化程度及不良的臨床預(yù)后有關(guān)；沉默SNHG14表達(dá)可抑制RB細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)其凋亡，抑制體內(nèi)腫瘤生長；SNHG14可直接與miR-124相互作用，并作為miR-124的內(nèi)源性競爭RNA上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)促進(jìn)RB的發(fā)展。因此，SNHG14可能成為RB治療靶點。

綜上所述，SNHG14在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小有關(guān)；其可通過調(diào)節(jié)miRNA和蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡。因此，SNHG14可以作為惡性腫瘤的生物標(biāo)志物和治療靶點。