右美托咪定在老年患者神經(jīng)阻滯麻醉中的應(yīng)用研究進(jìn)展

唐玉玲，周紅玉，李羽

四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610041

高齡患者常合并高血壓、冠心病、COPD、糖尿病等多系統(tǒng)疾病，同時(shí)存在潛在的多臟器儲(chǔ)備功能減退，導(dǎo)致對(duì)手術(shù)以及麻醉的耐受力下降，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)、心肌缺血、術(shù)后肺不張、肺部感染、術(shù)后譫妄等圍術(shù)期并發(fā)癥增加，因此針對(duì)不同的手術(shù)選擇合適的麻醉方式尤其重要。研究顯示，與全身麻醉相比，神經(jīng)阻滯麻醉可以減少全身麻醉術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，利于術(shù)后鎮(zhèn)痛，促進(jìn)早期功能鍛煉，有助于患者術(shù)后早期康復(fù)[1]。在神經(jīng)阻滯中，腎上腺素、阿片類藥物、地塞米松、α2受體激動(dòng)劑(可樂定、右美托咪定)等均可用作局麻輔佐劑。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感、抑制炎癥反應(yīng)而無呼吸抑制等作用，其不僅在全身麻醉中發(fā)揮上述作用，作為局麻藥輔佐劑在神經(jīng)阻滯麻醉中也有明顯優(yōu)勢(shì)，可以延長局麻藥的作用時(shí)間、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。現(xiàn)就右美托咪定在老年患者神經(jīng)阻滯麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 右美托咪定在老年患者神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用方法

1.1 靜脈應(yīng)用

1.1.1 作用機(jī)制 右美托咪定的鎮(zhèn)靜催眠作用是通過去甲腎上腺素能神經(jīng)元的超級(jí)化介導(dǎo)，作用于藍(lán)斑核α2受體，抑制藍(lán)斑核神經(jīng)元放電及去甲腎上腺素能神經(jīng)元的釋放，抑制去甲腎上腺素通路的活性；右美托咪定激活藍(lán)斑，使缺乏抑制的腹外側(cè)視前核釋放氨基丁酸和甘丙肽，進(jìn)一步抑制藍(lán)斑核及結(jié)節(jié)乳頭狀核，導(dǎo)致組胺釋放減少[2]；同時(shí)激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。右美托咪定可使患者維持與正常睡眠相似的鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)，其特點(diǎn)是患者保持易于喚醒的合作狀態(tài)，并且在鎮(zhèn)靜催眠過程中不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，同時(shí)保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用主要通過中樞和脊髓α2受體調(diào)節(jié)，其作用于藍(lán)斑核α2受體，導(dǎo)致中間神經(jīng)元超級(jí)化抑制疼痛傳遞和傷害性神經(jīng)遞質(zhì)(P物質(zhì)及谷氨酸等)釋放減少，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[3]。但也有研究認(rèn)為，大劑量右美托咪定產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)靜后焦慮減少有關(guān)，亦可能與局部麻醉的協(xié)同作用及顯著的阿片類藥物作用保留有關(guān)[4]。因此，右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

1.1.2 臨床應(yīng)用 老年患者在神經(jīng)阻滯操作及麻醉過程中常伴有恐懼不安、焦慮、躁動(dòng)等情緒，可予以咪達(dá)唑侖、異丙酚、右美托咪定等輔助鎮(zhèn)靜。對(duì)于術(shù)前和圍術(shù)期應(yīng)激患者，應(yīng)用右美托咪定可以使術(shù)中耗氧量降低8%，術(shù)后耗氧量降低17%[5]。Silva-Jr等[6]對(duì)實(shí)施各類選擇性手術(shù)(泌尿、胃腸、骨科等)的高齡患者采用區(qū)域麻醉(神經(jīng)阻滯及脊髓麻醉)，靜脈輸注右美托咪定及咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示，在相同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛水平下，右美托咪定組搶救藥物(芬太尼)用量更少，鎮(zhèn)靜效果更好且無呼吸抑制作用，術(shù)后躁動(dòng)明顯減少，術(shù)中與術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。因此認(rèn)為，右美托咪定可以替代咪達(dá)唑侖用于輔助鎮(zhèn)靜，其安全性高，并可減少老年患者圍術(shù)期并發(fā)癥。

圍術(shù)期靜脈應(yīng)用右美托咪定還有超前鎮(zhèn)痛的作用。超前鎮(zhèn)痛是在疼痛刺激開始前提供的一種干預(yù)措施，可減少或預(yù)防術(shù)后疼痛。右美托咪定超前鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制包括抑制引起痛覺的神經(jīng)纖維以及抑制脊髓背角的神經(jīng)纖維[7]。陳鵬等[8]應(yīng)用胸椎旁阻滯復(fù)合靜脈應(yīng)用右美托咪定輔助老年開胸患者超前鎮(zhèn)痛，術(shù)中丙泊酚及瑞芬太尼用量明顯下降，術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵用藥量減少，嗜睡、惡心嘔吐、肺不張等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。表明右美托咪定復(fù)合椎旁神經(jīng)阻滯用于老年開胸患者具有良好的超前鎮(zhèn)痛效果。

Choi等[9]比較了術(shù)中靜脈輸注右美托咪定、芬太尼、瑞芬太尼的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)三組術(shù)后VAS相似，而右美托咪定組的鎮(zhèn)靜評(píng)分更低。金鑫等[10，11]報(bào)道，對(duì)行下肢手術(shù)的高齡危重患者，右美托咪定靜脈輸注復(fù)合神經(jīng)阻滯麻醉可以維持術(shù)中呼吸循環(huán)功能穩(wěn)定，減少應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)降低術(shù)后VAS，改善術(shù)后疼痛，減少術(shù)后惡心嘔吐并發(fā)癥的發(fā)生。由此可見，右美托咪定靜脈應(yīng)用復(fù)合神經(jīng)阻滯麻醉是高齡危重患者下肢手術(shù)較為理想的一種麻醉方式。

1.2 神經(jīng)周圍應(yīng)用

1.2.1 作用機(jī)制 行周圍神經(jīng)阻滯時(shí)，局部麻醉藥中添加右美托咪定作為輔佐劑的神經(jīng)周圍應(yīng)用越來越廣泛。神經(jīng)周圍應(yīng)用右美托咪定可能的鎮(zhèn)痛機(jī)制目前有四種假說，包括中樞介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛、α2腎上腺素受體介導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)、炎癥反應(yīng)的減弱以及對(duì)神經(jīng)的直接作用[12～14]。Brummett等[15]應(yīng)用不同劑量右美托咪定加入羅哌卡因用于大鼠坐骨神經(jīng)阻滯，結(jié)果顯示，右美托咪定以劑量依賴性的方式增加大鼠對(duì)熱刺激感覺及運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，并且鎮(zhèn)痛表現(xiàn)為對(duì)周圍神經(jīng)的直接作用。Brummett等[16]研究認(rèn)為，右美托咪定加入羅哌卡因神經(jīng)周圍應(yīng)用使鎮(zhèn)痛時(shí)間延長的機(jī)制是由于超極化激活陽離子(Ih)電流被阻斷所致，通過阻斷Ih電流，右美托咪定增強(qiáng)超極化，抑制后續(xù)動(dòng)作電位，從而延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間。

1.2.2 臨床應(yīng)用 神經(jīng)阻滯復(fù)合右美托咪定神經(jīng)周圍應(yīng)用可作為主要的麻醉方式應(yīng)用于老年患者下肢手術(shù)，也可作為圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛中的重要方式之一應(yīng)用于老年患者手術(shù)，均可延長感覺阻滯持續(xù)時(shí)間，減少術(shù)后其他鎮(zhèn)痛藥物的用量，降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。蘇向上等[17]在老年患者超聲引導(dǎo)髂腹下及髂腹股溝神經(jīng)阻滯麻醉中，采取局麻藥中添加右美托咪定行神經(jīng)阻滯，結(jié)果顯示其可縮短神經(jīng)阻滯起效時(shí)間，延長感覺阻滯持續(xù)時(shí)間，提供較好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，降低術(shù)后惡心嘔吐等并發(fā)癥發(fā)生率。Xu等[18]在局麻藥中添加右美托咪定神經(jīng)阻滯用于老年高危患者急腹癥全麻手術(shù)，結(jié)果顯示,術(shù)中阿片類藥物總量減少，感覺阻滯時(shí)間延長，術(shù)后靜息與活動(dòng)期間VAS降低。

與單次阻滯比較，連續(xù)阻滯可以通過連續(xù)給藥延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。Zhao等[19]報(bào)道，在老年全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)畢采用神經(jīng)周圍置管，在羅哌卡因中添加右美托咪定配置成鎮(zhèn)痛泵行連續(xù)神經(jīng)阻滯，其不僅可以提供有效的鎮(zhèn)靜作用，防止患者術(shù)后焦慮、煩躁不安等，也提供了良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，術(shù)后VAS降低，首次離開病床時(shí)間縮短，有助于患者早期進(jìn)行功能恢復(fù)鍛煉；大劑量[0.05 μg/(kg·h)]較小劑量[0.02 μg/(kg·h)]右美托咪定術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更佳。

2 右美托咪定用于老年患者神經(jīng)阻滯的有效劑量

右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)敏感性隨著年齡增長而增加，老年患者對(duì)右美托咪定的效應(yīng)更敏感，其機(jī)制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元組成、數(shù)量及再生能力隨著年齡增長而降低有關(guān)[20]。與年輕患者相比，老年患者的潛在合并癥患病率更高，臟器儲(chǔ)備功能下降，這也可能影響右美托咪定的藥物動(dòng)力學(xué)及清除率。因此在老年患者行神經(jīng)阻滯時(shí)應(yīng)減少右美托咪定用量，以免導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜，蘇醒延遲。

2.1 靜脈應(yīng)用的有效劑量 Wang等[21]在老年患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用腰叢坐骨神經(jīng)阻滯，觀察單劑量靜脈應(yīng)用右美托咪定達(dá)到充分鎮(zhèn)靜所需的中位有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)，結(jié)果顯示，單劑量靜脈應(yīng)用右美托咪定在青老年(65～74歲)組和中老年(75～85歲)組的ED50分別為0.57(0.47～0.65)、0.38(0.28～0.46)μg/kg，ED95分別為0.76(0.67～1.08)、0.57(0.48～0.89)μg/kg；與青老年組相比，中老年組ED50和ED95明顯降低。由此得出，老年患者靜脈應(yīng)用右美托咪定的有效單劑量為0.3～0.6 μg/kg，且年齡越大，達(dá)到充分鎮(zhèn)靜所需的右美托咪定有效劑量越低。

2.2 周圍神經(jīng)應(yīng)用的有效劑量 Wang等[22]報(bào)道1例老年高?；颊咝薪刂中g(shù)中采用1 μg/kg右美托咪定加入0.33%羅哌卡因行神經(jīng)阻滯，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長達(dá)26 h，并具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和中度鎮(zhèn)靜作用，患者術(shù)后未要求使用任何輔助鎮(zhèn)痛藥物。表明1 μg/kg右美托咪定神經(jīng)周圍應(yīng)用對(duì)老年高?；颊呤前踩尚械膭┝?。目前有關(guān)老年患者外周神經(jīng)阻滯中添加右美托咪定神經(jīng)周圍應(yīng)用的劑量研究報(bào)道不一，有待進(jìn)一步研究。

3 右美托咪定用于老年患者神經(jīng)阻滯的優(yōu)勢(shì)

3.1 減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙 老年患者術(shù)后常發(fā)生認(rèn)知功能障礙，其特點(diǎn)是精神錯(cuò)亂、人格變化、記憶力減退，信息處理能力的損傷。Mei等[23]報(bào)道，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者在超聲引導(dǎo)聯(lián)合神經(jīng)刺激器腰骶神經(jīng)叢及T12椎旁神經(jīng)阻滯麻醉時(shí)，分別給予右美托咪定和丙泊酚靜脈輸注輔助鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示右美托咪定能夠降低術(shù)后譫妄及早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，促進(jìn)患者早期功能鍛煉，縮短住院時(shí)間，提高患者舒適度和滿意度。術(shù)前輕度抑郁的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率明顯高于正常患者，應(yīng)用右美托咪定可減少蘇醒期躁動(dòng)，降低短期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[24]。

3.2 減少術(shù)后炎癥反應(yīng) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)阻滯可以減輕手術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)。右美托咪定作為α2激動(dòng)劑，其本身具有強(qiáng)大的抑制炎癥反應(yīng)的作用。Li等[25]對(duì)老年全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者采取神經(jīng)周圍應(yīng)用右美托咪定行股神經(jīng)阻滯，結(jié)果顯示，神經(jīng)周圍應(yīng)用右美托咪定組術(shù)后12～48 h VAS較對(duì)照組降低，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)膝關(guān)節(jié)周長均小于對(duì)照組，關(guān)節(jié)液中前列腺素E2、IL-6含量均降低。Liu等[26]報(bào)道，老年髖關(guān)節(jié)置換患者靜脈應(yīng)用右美托咪定行神經(jīng)阻滯可以降低術(shù)后12～72 h VAS，減輕術(shù)后疼痛，降低血清炎癥因子水平。綜上所述，右美托咪定靜脈應(yīng)用及神經(jīng)周圍應(yīng)用均可加強(qiáng)神經(jīng)阻滯抑制炎癥反應(yīng)的作用。

3.3 潛在的神經(jīng)保護(hù)作用 右美托咪定作為神經(jīng)阻滯局麻藥物的輔助用藥，目前臨床研究尚未發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)毒性相關(guān)的不良反應(yīng)，相反，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明右美托咪定對(duì)局部麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與其通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒而改善局部麻醉藥(布比卡因)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)[27]。

Brummett等[12]報(bào)道，右美托咪定能有效減輕布比卡因術(shù)后24 h和14 d引起的神經(jīng)水腫，神經(jīng)周圍應(yīng)用右美托咪定對(duì)神經(jīng)無神經(jīng)毒性。Wang等[28]在家兔股神經(jīng)周圍置管連續(xù)神經(jīng)阻滯，右美托咪定加入羅哌卡因中連續(xù)阻斷股神經(jīng)48 h未對(duì)股神經(jīng)纖維造成明顯的病理損傷，1、2 μg/kg右美托咪定不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性損害，3 μg/kg右美托咪定組在光學(xué)顯微鏡下顯示神經(jīng)纖維脫髓鞘。大劑量右美托咪定引起的神經(jīng)纖維脫髓鞘可能與局部神經(jīng)缺血性損傷有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。

4 右美托咪定用于老年患者神經(jīng)阻滯的不良反應(yīng)

右美托咪定對(duì)心血管的作用是產(chǎn)生雙向血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，在血漿濃度較高時(shí)可導(dǎo)致高血壓及反射性心動(dòng)過緩，血漿濃度偏低時(shí)可導(dǎo)致低血壓[3]。Wang等[21]報(bào)道，老年患者單次靜脈應(yīng)用右美托咪定后，血壓和心率分別減少11.6%、15.3%，未發(fā)生明顯需要干預(yù)的血流動(dòng)力學(xué)障礙，可能與右美托咪定劑量較低有關(guān)。對(duì)行膝關(guān)節(jié)置換的老年患者，給予0.1 μg/(kg·h)右美托咪啶加入羅哌卡因周圍神經(jīng)應(yīng)用行連續(xù)股神經(jīng)阻滯術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以改善術(shù)后睡眠質(zhì)量，降低高血壓、惡心嘔吐的發(fā)生率，不增加竇性心動(dòng)過緩、呼吸抑制等不良事件[29]。Gerlach等[30]報(bào)道1例老年患者靜脈應(yīng)用右美托咪定過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓及心動(dòng)過緩，甚至出現(xiàn)無脈性電活動(dòng)，該老年患者存在心肌梗死且右美托咪定劑量高達(dá)0.7 μg/(kg·h)。因此在應(yīng)用右美托咪定期間，應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)患者生命體征，及時(shí)處理。

右美托咪定作為局麻藥的輔助用藥可以再老年患者中靜脈輸注或神經(jīng)周圍應(yīng)用，小劑量(≤2 μg/kg)右美托咪定不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性損害，并且能夠延長鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少術(shù)后炎癥反應(yīng)，為患者提供一個(gè)舒適安全的手術(shù)環(huán)境，減少術(shù)后譫妄、躁動(dòng)、惡心嘔吐等并發(fā)癥的發(fā)生。關(guān)于右美托咪定神經(jīng)周圍用藥的最佳劑量選擇，需要進(jìn)一步深入研究。