肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)防性清掃淋巴結(jié)現(xiàn)狀與前景

張荷月，鞠明光，徐 鋒

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 肝膽脾外科，沈陽 110004

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是第二常見的原發(fā)性肝癌，近年來發(fā)病率不斷上漲[1]。ICC惡性程度高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)25%～50%[2]。只有達(dá)到根治性切除(R0切除)才有長期存活的可能，目前R0切除患者術(shù)后5 年生存率為17 %～35 %[3-4]。未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者中位生存期為19.0～37.6個(gè)月，而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中位生存期僅為9.0～22.9個(gè)月[5]。可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而與胃癌、胰腺癌等其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤不同，ICC在根治性手術(shù)切除時(shí)是否需要常規(guī)行淋巴結(jié)清掃以及清掃范圍尚無共識(shí)，尤其對(duì)于術(shù)前診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC是否需要預(yù)防性清掃淋巴結(jié)更是存在爭議。本文就術(shù)前診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC行淋巴結(jié)清掃術(shù)的爭議問題進(jìn)行討論。

1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)判斷方法

除病理學(xué)檢查外，術(shù)前影像結(jié)合臨床分析可能會(huì)提高診斷的有效性和準(zhǔn)確性，但均不能作為確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)判別是否轉(zhuǎn)移多基于淋巴結(jié)的短徑、縱橫比、包膜是否完整等形態(tài)學(xué)水平[6]。目前肝臟增強(qiáng) CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度和特異度分別為40%～50%及77%～92%，MRI較增強(qiáng)CT低[7]。PET-CT為目前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度(71.4%)和特異度(81.7%)最高的影像學(xué)方法[8]，但費(fèi)用昂貴，難以普及。需要注意的是：同一種影像學(xué)手段對(duì)不同位置的淋巴結(jié)敏感度不同[9]，即使結(jié)合多種影像學(xué)檢查，判斷肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)、肝總動(dòng)脈淋巴結(jié)、胰頭后方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度僅為45.5%[10]。超聲內(nèi)鏡檢查通過注射造影劑顯示淋巴結(jié)微循環(huán)灌注的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)胃周淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)診斷的靈敏度和特異度較強(qiáng)，結(jié)合增強(qiáng)CT可提高確診率[11-12]。此外，吲哚菁綠和亞甲基藍(lán)近紅外熒光成像可用于術(shù)中判斷食管、胃、結(jié)腸及膀胱等惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。以上方法均可作為潛在的增加確診率的手段，但目前肝臟增強(qiáng)CT與超聲內(nèi)鏡為性價(jià)比高、可行性強(qiáng)的兩種方式，建議術(shù)前常規(guī)檢查。

2 術(shù)前診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC行淋巴結(jié)清掃術(shù)的是與非

2.1 反對(duì)觀點(diǎn) ICC根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的多中心研究[14]結(jié)果表明，單純肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者中59.3%為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，13.7%為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，27%為肝內(nèi)外混合性復(fù)發(fā)。最近一項(xiàng)國際多中心回顧性研究[15]顯示，ICC術(shù)后復(fù)發(fā)患者中肝內(nèi)復(fù)發(fā)占比高達(dá)85.5%?？梢奍CC最常見的轉(zhuǎn)移方式為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移而非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Kim等[16]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃患者術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率仍高達(dá)51.3%，與僅行R0切除未行淋巴結(jié)清掃患者比較，兩者無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間均無明顯差異。因此，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版ICC分期指南推薦的至少清掃6個(gè)淋巴結(jié)，僅對(duì)判定分期有意義，并不能使患者生存獲益[17]。另有回顧性研究[18-19]結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃組術(shù)后并發(fā)癥，如膽總管損傷、膽汁漏、腹腔積液包括乳糜性腹水、肝功能衰竭等發(fā)生率明顯高于未清掃組。綜上，持反對(duì)觀點(diǎn)者認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅占ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的小部分，根治性手術(shù)時(shí)預(yù)防性清掃淋巴結(jié)不僅不能改善ICC患者預(yù)后，反而增加手術(shù)難度、延長手術(shù)時(shí)間，也隨之增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率。

2.2 支持觀點(diǎn) 影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的ICC患者中40%以上存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移[20]。因此，持支持觀點(diǎn)者認(rèn)為淋巴結(jié)陰性ICC患者行預(yù)防性清掃對(duì)達(dá)到R0切除具有不可忽視的價(jià)值。預(yù)防性淋巴結(jié)清掃還可延長ICC患者生存時(shí)間，提高患者生存率。Mantel 等[21]通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，12%淋巴結(jié)陰性的肝門膽管癌患者中存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，而且與術(shù)后生存不良有關(guān)。而Yoh等[18]將淋巴結(jié)陰性ICC患者經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后，分成肝切除組和肝切除加淋巴結(jié)清掃組(清掃肝門部、十二指腸周圍、胰頭部淋巴結(jié))。結(jié)果顯示：與單純肝切除患者相比，加行淋巴結(jié)清掃組患者3年、5年總存活率和無病生存率更高。此外，預(yù)防性淋巴結(jié)清掃會(huì)降低局部復(fù)發(fā)概率[22]，減少因淋巴結(jié)壓迫造成黃疸的風(fēng)險(xiǎn)[23]。隨著多學(xué)科綜合治療的發(fā)展，ICC術(shù)后輔助治療的逐漸普及，預(yù)防性淋巴結(jié)清掃有助于淋巴結(jié)分期，分辨出復(fù)發(fā)高危人群，便于及時(shí)接受術(shù)后輔助治療。一項(xiàng)多中心回顧研究[24]表明，N分期不確定所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)高危人群無法判定，是造成術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間差異的主要原因，如無高危因素，建議ICC常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。

鑒于目前針對(duì)淋巴結(jié)陰性ICC的前瞻性研究的數(shù)量以及回顧性分析樣本量均較少，很難得出有說服力的結(jié)論，是否需要預(yù)防性清掃的意見尚難以達(dá)到統(tǒng)一。

3 ICC患者行淋巴結(jié)清掃面臨的問題

淋巴結(jié)清掃固然有值得肯定的價(jià)值，但所帶來的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥也不容忽視。并非所有患者均能夠從中獲益，更不能盲目的擴(kuò)大清掃范圍。故如何根據(jù)術(shù)前信息制定個(gè)體化手術(shù)方式是需要解決的問題。

3.1 淋巴結(jié)清掃在何種情況下更有意義 筆者認(rèn)為應(yīng)該在最小的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和最大的獲益之間取得最佳平衡。故在條件允許情況下應(yīng)盡可能通過術(shù)前信息詳細(xì)評(píng)估是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以減少漏診。

目前確診淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的方式主要借助影像學(xué)手段，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)即使影像學(xué)診斷陰性，還需綜合術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤位置、大小等因素來評(píng)價(jià)是否為高危淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。研究表明，不同狀態(tài)ICC其生長模式不同，例如導(dǎo)管周圍浸潤型ICC沿膽管彌漫縱向生長，故更易侵及肝門[25]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率較大[26]。與腫瘤位于肝右葉相比，位于左葉的ICC除了包含右葉的擴(kuò)散途徑外，還可沿胃左動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)擴(kuò)散[4]。最近有研究[4]通過多因素分析總結(jié)出術(shù)前ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，并制作出根據(jù)術(shù)前信息來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率的諾模圖：影像學(xué)提示淋巴結(jié)短徑>1 cm、術(shù)前CA19-9水平>37 IU/ml、腫瘤原發(fā)部位于左半肝，以及大體類型為導(dǎo)管周圍浸潤型均為術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。另有研究[27-28]表明，腫瘤直徑≥5 cm、數(shù)目≥3個(gè)亦是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，也能從預(yù)防性淋巴結(jié)清掃中獲益。另有針對(duì)術(shù)前檢驗(yàn)學(xué)的回顧性分析結(jié)果顯示，術(shù)前淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值低的ICC腫瘤分期更晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高[29]；術(shù)前CA125水平>38.9 U/L、CA211>6.211 U/L、CA242>45.6 U/L的ICC患者診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度和敏感度高達(dá)70%[30]。一項(xiàng)乙型肝炎相關(guān)ICC研究[31]顯示，單發(fā)腫瘤直徑<3 cm或合并乙型肝炎者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較低，相反，非乙型肝炎組更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于乙型肝炎患者多數(shù)有肝硬化，術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)較高，淋巴結(jié)清掃可能增加膽總管損傷或乳糜性腹水的風(fēng)險(xiǎn)，如無明確轉(zhuǎn)移證據(jù)，不建議此類患者行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃[19]。

綜上，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)較少，且難以從清掃淋巴結(jié)中獲益者，如凝血功能較差、高齡、基礎(chǔ)疾病較多的患者可以考慮不常規(guī)清掃淋巴結(jié)。而對(duì)于術(shù)前具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素、無嚴(yán)重肝硬化、非高齡、基礎(chǔ)疾病較少的患者更有可能從預(yù)防性淋巴結(jié)清掃中獲益。另外還需根據(jù)既往臨床數(shù)據(jù)開展針對(duì)性臨床研究，規(guī)范化術(shù)前檢查信息，總結(jié)出更加合理實(shí)用的模型圖，以便于個(gè)體化評(píng)估預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 淋巴結(jié)的預(yù)清掃范圍 多中心數(shù)據(jù)顯示，目前有57%的ICC患者清掃淋巴結(jié)用于診斷或治療，清掃范圍大多包括肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)[32]。臨床試驗(yàn)結(jié)果[33]顯示，清掃淋巴結(jié)≥4個(gè)的ICC患者生存時(shí)間高于清掃淋巴結(jié)<4個(gè)的ICC患者。日本肝癌學(xué)會(huì)根據(jù)腫瘤部位把ICC的區(qū)域淋巴結(jié)分為三站：左半肝ICC，第一站淋巴結(jié)為12組(12a、12p)、1組和3組，第二站為7組、8組(8a、8p)、9組和13組，第三站為14組和16組；右半肝ICC，第一站淋巴結(jié)為12組，第二站為7組、8組、9組和13組，第三站為1組、3組、14組和16組[34]。美國學(xué)者按解剖學(xué)劃分，左半肝ICC區(qū)域淋巴結(jié)包括膽囊管、膽總管、肝總動(dòng)脈和門靜脈淋巴結(jié)(8組和12組)，右半肝區(qū)域淋巴結(jié)包括肝門部淋巴結(jié)、十二指腸旁和胰腺周圍淋巴結(jié)(12組和13組)，此外將腹腔干、下腔靜脈旁及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)(9組和16組)轉(zhuǎn)移定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[35]。美國國家癌癥研究綜合網(wǎng)ICC指南[36]提出，應(yīng)常規(guī)行門靜脈淋巴結(jié)清掃。AJCC第八版[37]建議切除至少6個(gè)淋巴結(jié)用于淋巴結(jié)分期。

綜上，筆者認(rèn)為應(yīng)常規(guī)清掃12組、8組、13組淋巴結(jié)較為合理。如患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則很難從淋巴結(jié)清掃中獲益[38]，故無需擴(kuò)大清掃范圍。

4 總結(jié)與展望

雖然目前針對(duì)預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的大多數(shù)研究為樣本量較小的單中心研究，但可以確定的是預(yù)防性淋巴結(jié)清掃在減少術(shù)前診斷失誤，避免術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及提供準(zhǔn)確的分期等方面有值得肯定的價(jià)值。隨著多學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，可以結(jié)合多種術(shù)前檢查手段，完善相關(guān)檢查資料，從而進(jìn)行多中心大樣本臨床試驗(yàn)來建立預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型。外科手術(shù)技術(shù)的不斷提高也會(huì)讓受益群體不斷增多。總之，預(yù)防性淋巴結(jié)清掃有望廣泛應(yīng)用于ICC根治性切除術(shù)，但此方法的具體細(xì)節(jié)內(nèi)容還需不斷完善。