NBAS基因突變致復(fù)發(fā)性肝功能異常1例報告

林 建，方雪晴，宋有良

銅陵市人民醫(yī)院 感染疾病科，安徽 銅陵 244000

1 病例資料

患者男性，17歲。因“發(fā)熱咳嗽3 d”于2018年9月29日來本院診治?；颊?0年前因“高熱”后出現(xiàn)“瑞氏綜合征”，遺留“癲癇”病史，長期服用“丙戊酸鈉”，癲癇控制尚可。入院3 d前出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱達39 ℃，咽部不適，有咳嗽、無咳痰，自行服用“頭孢氨芐分散片及奧司他韋”2 d，體溫未下降。12月29日測最高體溫39.8 ℃，再次至本院門診就診，胸片示兩下肺少許滲出，懷疑肺炎并收治入院。入院體格檢查：體溫 40.2 ℃，脈搏 120次/min，呼吸 21次/min，血壓 106/70 mm Hg。神志清，精神差，急性病容，全身皮膚無明顯黃染，鞏膜輕度黃染，咽充血，扁桃體Ⅰ°腫大，雙側(cè)扁桃體無分泌物；頸軟，淺表淋巴結(jié)未觸及；呼吸平穩(wěn)，雙肺未聞及干、濕啰音；心臟聽診未聞及明顯異常；腹部無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，肝區(qū)叩擊痛可疑陽性，墨菲氏征陰性；雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無浮腫；神經(jīng)系統(tǒng)病理反射未引出。入院后胸部CT：(1)右肺下葉小結(jié)節(jié)，建議動態(tài)觀察；(2)掃描范圍內(nèi)示脂肪肝。上腹部磁共振胰膽管造影(MRCP)：(1)膽囊壁水腫增厚，膽汁稍稠厚；(2)肝內(nèi)外膽管及膽總管未見明顯擴張及顆粒狀結(jié)石影；(3)脾稍大。血常規(guī)：WBC 5.80×109/L；中性粒細胞百分比 74.2%；Hb 133 g/L；PLT 85×109/L；肝功能：TBil 48.8 μmol/L；DBil 37.5 μmol/L；Alb 38.6 g/L；Glb 29.4 g/L；ALT 1461 U/L；AST 3153 U/L；GGT 73 U/L；TBA 277.47 μmol/L；CRP及腎功能(BUN、SCr)正常；HBV、HCV抗體及梅毒抗體、艾滋病1+2型抗體均陰性；甲狀腺功能正常；ESR 4 mm/h；PCT正常。初步診斷為發(fā)熱伴肝功能異常并懷疑膽道感染、病毒感染、藥物超敏綜合征。入院后予以停用丙戊酸鈉，改用拉莫三嗪及氯硝安定抗癲癇，完善血培養(yǎng)后予頭孢唑肟鈉、阿奇霉素抗感染，谷胱甘肽、異甘草酸鎂護肝降酶等治療。入院當(dāng)天體溫最高40.7 ℃，第2天起體溫恢復(fù)正常，第3天復(fù)查肝功能：TBil 59.9 μmol/L、DBil 45.7 μmol/L、Alb 32.8 g/L、Glb 25.7 g/L、ALT 1312 U/L、AST 1754 U/L、GGT 73 U/L；凝血功能: PT 17.5 s、INR 1.60、PTA 54.3%、凝血酶原時間比值1.43。應(yīng)家屬要求，轉(zhuǎn)某上級醫(yī)院診治。入該院后患者體溫仍平穩(wěn)，進一步查：甲型肝炎、戊型肝炎抗體陰性；血清EBV DNA<5.0×102IU/ml；血清CMV DNA<5.0×102IU/ml；抗核抗體譜陰性；自身免疫性肝炎抗體系列(如RO-52抗體、抗線粒體抗體M2型、抗SP100抗體、抗GP210抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞漿1型抗體及抗可溶性肝抗原抗體等)均陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體陰性。予護肝治療，1周后復(fù)查肝功能：TBil 16.7 μmol/L，DBil 13.2 μmol/L，ALT 39 U/L，AST 21 U/L。遂出院，出院診斷：肝功能異常(感染性、藥物性待排除)。醫(yī)生曾反復(fù)建議行肝穿刺病理學(xué)檢查。

患者于2018年10月27日及2018年11月27日先后2次均因“發(fā)熱”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查“肝功能均異?！?，均予護肝、抗感染、退熱等治療(具體用藥及檢驗報告不詳)，2周內(nèi)肝功能均能恢復(fù)正常。

2018年12月5日，患者家屬來本院肝病門診咨詢，供述患者曾有一哥哥在9歲齡時，死于“高熱后多臟器功能衰竭”。當(dāng)時考慮患者存在遺傳代謝性疾病可能，遂轉(zhuǎn)至某外院就診，采集患者及其父母外周血送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所完善全外顯子基因測序，結(jié)果顯示，患者存在分別來源于其母親及父親的c.3596G>A(p.C1199Y)(圖1a、c)、c.885+2T>C(splicing) (圖1d、e)2個位點的雜合突變。

2019年2月26日，患者因“發(fā)熱、尿黃”入本院診治，查肝功能：TBil 35.4 μmol/L、DBil 26.6 μmol/L、Alb 33.2 g/L、ALT 1342 U/L、AST 204 U/L、GGT 132 U/L。結(jié)合其既往史及基因檢測結(jié)果，診斷為NBAS基因缺陷性疾病(肝功能異常、癲癇)，僅予退熱及護肝治療2周后肝功能完全復(fù)常。經(jīng)耳鼻喉頭頸外科會診，考慮存在慢性扁桃體炎反復(fù)發(fā)作，在2019年3月15日全麻后內(nèi)鏡下行雙側(cè)扁桃體切除術(shù)。隨訪至2020年3月20日患者未再發(fā)病，門診復(fù)查肝功能均正常。

2 討論

NBAS基因突變最早在一種表現(xiàn)為伴有視神經(jīng)萎縮的矮小身材和Pelger-Huёt異常等多系統(tǒng)受累的綜合征的疾病中被發(fā)現(xiàn)，稱為SOPH綜合征，常見表現(xiàn)為身材矮小、骨骼發(fā)育異常、視神經(jīng)萎縮、肌張力降低及皮膚松弛等，部分病例可有肝功能衰竭、癲癇等[1-3]。近年來，該基因突變所致相關(guān)疾病逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。2015年有文獻報道該基因突變與一種復(fù)發(fā)性急性肝功能衰竭的疾病發(fā)生相關(guān)，稱為小兒肝衰竭綜合征2型，為常染色體隱性遺傳，主要表現(xiàn)為與發(fā)熱相關(guān)的反復(fù)急性肝功能衰竭，常見表型為黃疸、癲癇發(fā)作、低血糖、肝性腦病、轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血因子級聯(lián)反應(yīng)異常等[4-5]。王建設(shè)課題組[6]報道，對5例復(fù)發(fā)性急性肝衰竭兒童進行全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)有3例存在NBAS基因突變，所有3例起病均存在感染相關(guān)的發(fā)熱性疾病，另2例無NBAS基因突變兒童則無發(fā)熱。目前，發(fā)病機制尚不確切。本例患者幼年時高熱后出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作，原因一直未明確。在2018年9月-2019年2月期間先后多次因急性發(fā)熱入院就診，住院期間血液學(xué)檢查均伴肝功能異常，初次入院出現(xiàn)明顯的凝血功能異常，但未能達到肝衰竭診斷標準，經(jīng)保守治療后病情恢復(fù)且病情間歇期肝功能均正常，排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽道感染、自身免疫性肝炎等，原因未能明確?；颊呒覍俟┦隽硪蛔釉?歲時發(fā)生高熱后因多臟器功能衰竭死亡，與患者7歲時因發(fā)熱、嘔吐、昏迷后發(fā)生多臟器功能障礙病情相似，遺傳代謝性疾病不能除外。進一步外院完善全外顯子基因測序檢測示：患者存在分別來源于其母親及父親的兩個位點的雜合突變，即c.3596G>A(p.C1199Y)與c.885+2T>C(splicing)。其中c.3596G>A錯義突變與王建設(shè)等的報道一致，3596號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤，與發(fā)熱相關(guān)的復(fù)發(fā)性急性肝功能衰竭相關(guān)[6]。c.885+2T>C的剪接突變，目前尚無文獻報道，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會制定的遺傳變異與分類指南推薦判定為致病性變異，尚需進一步研究驗證?；颊唠p親均體健、非近親婚配，均存在NBAS基因的致病性突變，常染色體隱性遺傳病可能性大，根據(jù)本例患者病史特點，無明確SOPH綜合征典型表現(xiàn)，最終診斷考慮為NBAS基因缺陷性疾病(肝功能異常，癲癇)。

目前，NBAS基因突變致復(fù)發(fā)性肝功能異常相關(guān)病例國內(nèi)外報道病例數(shù)少，有文獻報道10篇，其中中文文獻2篇，包含15例患者，最大年齡6歲11月。該類疾病隨著年齡的增長，發(fā)作頻次會減少，但不僅局限于兒童，典型特點為及時干預(yù)治療后肝功能完全復(fù)常[7]。本病例為目前所有文獻報道中年齡最大的。

綜合文獻資料，推斷NBAS基因突變相關(guān)復(fù)發(fā)性急性肝功能衰竭與起病前發(fā)熱有關(guān)[7]，往往與感染性疾病難以鑒別。肝功能異常的嚴重程度與發(fā)熱的熱峰及熱程可能相關(guān)。其系遺傳性疾病，暫無有效治療手段?；谖墨I報道，及時控制發(fā)熱可避免肝損傷的急性發(fā)作。來自日本的報道[8]中一對經(jīng)基因確診的NBAS基因突變相關(guān)的復(fù)發(fā)性急性肝功能衰竭的同胞兄弟(分別為3歲2月及2歲)在發(fā)病初期進行及時退熱與穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等治療，隨訪3年均存活。本例患者均因發(fā)熱起病，發(fā)作期間均伴有咽部不適，體格檢查可見咽部充血、扁桃體Ⅰ-Ⅱ°腫大，考慮患者發(fā)熱與慢性扁桃體炎反復(fù)發(fā)作可能相關(guān)。

現(xiàn)有診斷病例對NBAS基因突變所致肝功能衰竭的定義標準缺乏，既往報道中界定肝功能衰竭相關(guān)血液學(xué)指標如TBil、PT、INR等并沒有嚴格達到兒童急性肝衰竭研究組制定的標準，嚴謹性有所欠缺。根據(jù)肝臟病理檢查進行診斷不具有特異性，但有助于縮小鑒別診斷[9]。該類疾病肝臟病理可表現(xiàn)為脂肪變性、門靜脈區(qū)域的炎性細胞滲出、膽管阻塞形成、網(wǎng)狀纖維染色可見橋接纖維化等[6,8]。本例患者因家屬未同意肝穿刺而未能獲得肝臟病理。

綜上，對原因不明的反復(fù)發(fā)熱伴有肝功能異?；蚋喂δ芩ソ叩牟±杩紤]NBAS基因突變的可能[10]。該類病例早期接受退熱治療可減少或避免肝功能急性損傷程度，但需要與藥物性肝損傷相鑒別[11]。