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    恩替卡韋單藥與聯(lián)合干擾素抗病毒治療對慢性乙型肝炎患者肝細胞癌發(fā)生風險的影響

    2020-09-28 08:28:02王藝璇邢卉春
    臨床肝膽病雜志 2020年9期
    關鍵詞:高風險單藥抗病毒

    孫 靜,朱 琳,池 欣,王藝璇,邢卉春

    1 首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 肝病三科,北京 100015; 2 北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院 肝病三科,北京 100015

    HBV感染始終居我國肝細胞癌(HCC)病因首位[1],全球近一半新發(fā)和死亡HCC都發(fā)生在中國[2],這給我國帶來了相當大的疾病負擔。積極抗病毒治療可以抑制HBV DNA復制,控制甚至逆轉肝纖維化,降低HCC的發(fā)生風險,但不能完全消除HCC發(fā)生[3]。目前主要的抗病毒藥物為IFN和核苷(酸)類似物(NAs),IFN較NAs而言,不僅有直接抗病毒作用,還有抗腫瘤等作用。慢性乙型肝炎(CHB)患者經(jīng)IFN治療后能否降低未來發(fā)生HCC的風險值得關注。恩替卡韋(ETV)是中國目前使用時間最久的指南推薦一線口服抗HBV藥物,我國接受ETV治療的人群基數(shù)較大。聯(lián)合IFN治療是否能較ETV單藥治療更加降低CHB患者HCC發(fā)生風險近年來的報道結果不盡一致[4-6]。本研究擬通過對CHB患者進行回顧性隨訪,以探究聯(lián)合IFN治療與ETV單藥治療相比對CHB患者HCC發(fā)生風險的影響。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 本研究為真實世界臨床隊列數(shù)據(jù)研究,選取2008年1月-2014年12月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院的CHB患者,篩選出符合以下入排標準的CHB患者建立回顧性研究隊列。收集基線數(shù)據(jù)包括年齡,性別,HCC家族史,基線肝硬化,PT,PLT,AFP水平,主要生化學指標(ALT、AST、ALP、TBil、Alb)及相關病毒學指標(HBV DNA、HBeAg)。另外,利用HCC風險預測模型(mPAGE-B)[7]對入組患者進行相應的風險分層,從基線數(shù)據(jù)中對4個評分指標(性別、年齡、PLT和Alb)分別評估,根據(jù)總評分將患者劃分為高風險層(≥13分)與非高風險層(<13分)。

    1.2 納入標準與排除標準

    1.2.1 納入標準 (1)參照我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8],HBsAg和/(或)HBV DNA陽性6個月以上且無抗病毒治療史的CHB患者,包括通過影像學等證據(jù)證實患者存在肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓證據(jù),或組織學診斷肝硬化的患者;(2)年齡20~60歲;(3)隨訪時間≥3年。

    1.2.2 排除標準 (1)隨訪過程中存在其他NAs藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、富馬酸替諾福韋酯)治療的患者;(2)存在食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥的失代償期肝硬化癥狀;(3)有飲酒嗜好,合并其他肝臟疾病(酒精性肝病、自身免疫性肝病等);(4)復發(fā)、繼發(fā)或其他原因所致的HCC,有肝臟占位而未確診為HCC;(5)合并其他肝炎或HIV感染者;(6)納入該研究后第1年內診斷HCC的患者;(7)隨訪中因非HCC原因所致死亡或肝移植病例;(8)既往有糖尿病、任何惡性腫瘤及嚴重器官病變的患者。

    1.3 HCC的診斷標準 參照我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[9],HCC診斷標準為經(jīng)CT或MRI等影像學手段,或經(jīng)組織穿刺活檢和病理學檢查后診斷。

    1.4 治療方法與隨訪 聯(lián)合IFN組患者為ETV治療前或治療中使用了普通IFN或PEG-IFN治療,具體用法為:口服ETV 0.5 mg/次,1次/d;皮下注射普通IFN(IFNα-2a/IFNα-2b)或PEG-IFN(PEG-IFNα-2a/PEG-IFNα-2b)治療至少6個月(IFNα-2a/IFNα-2b 500萬IU,隔日1次;PEG-IFNα-2a/PEG-IFNα-2b:180 μg,每周1次)。ETV單藥組患者為口服ETV 0.5 mg/次,1次/d,至少12個月。

    通過對電子病歷系統(tǒng)就診記錄檢索或電話對患者進行隨訪,隨訪開始日期定義為開始使用IFN或ETV的醫(yī)生處方時間,終點時間為HCC的診斷日期,在沒有發(fā)生HCC的情況下隨訪到2019年6月。

    1.5 主要實驗室檢測 HBV DNA檢測方法為熒光定量PCR法,試劑購自湖南圣湘生物科技有限公司,檢測下限為100 IU/ml。HBV血清學標志物采用酶免疫化學發(fā)光法檢測,試劑購自美國雅培公司,HBsAg<0.05 IU/ml、HBeAg<1.0 S/CO為陰性。生化學檢測采用日立7600-020自動生化分析儀檢測。

    1.6 倫理學審查 本研究方案符合1975年赫爾辛基宣言的倫理準則,經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核批準[批號:京地倫科字(2019)第(041)-001號]。

    1.7 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量用M(P25~P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;分類變量兩組間比較采用χ2檢驗。單變量和多變量Cox比例風險回歸模型估計不同變量對HCC發(fā)生的影響,計算危險比(HR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。傾向評分匹配法(propensity score matching,PSM)用于降低兩組之間的選擇偏倚和潛在混淆因素的影響。 采用Kaplan-Meier法估計兩組HCC的累積發(fā)生率,log-rank檢驗用于比較差異,失訪數(shù)據(jù)作為右刪失數(shù)據(jù)處理。血清HBV DNA水平進行對數(shù)轉換分析。以上均為雙側檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 隊列數(shù)據(jù)分析 本研究共納入409例HBsAg陽性的CHB患者,總體中位隨訪時間為5.4(4.9~7.9)年,代償期肝硬化患者有25例(6.1%),失訪率為13.2%。聯(lián)合IFN組有169例患者,其中在ETV開始治療前或治療中使用IFN>6個月的患者分別有107例和62例。聯(lián)合IFN組中IFN療程6~12個月的占27.8%(47例),≥12個月占72.2%(122例)。ETV單藥組有240例,均為使用ETV治療至少1年的患者。兩組的基線特征如表1所示(PSM前),兩組間患者的性別比例、HCC家族史、HBV DNA及HBeAg陽性率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05);與ETV單藥組比較,聯(lián)合IFN組患者總體年齡較小、隨訪時間更久、肝硬化比例較低、HCC高風險比例也較低(P值均<0.05);聯(lián)合IFN組生化指標ALT、AST、TBil、GGT、ALP、PT、AFP均低于ETV單藥組,而Alb、PLT則高于ETV單藥組(P值均<0.05)。為了減少選擇偏倚和混雜因素的影響,進一步利用PSM法計算傾向得分,按1∶1進行匹配后得到131對數(shù)據(jù)。匹配后隊列在所有基線參數(shù)之間均是可比較的(表1,PSM后),聯(lián)合IFN組和ETV單藥組的年齡、肝硬化比例等重要參數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

    表1 基線數(shù)據(jù)特征

    2.2 HCC累積發(fā)生率的比較

    2.2.1 PSM前HCC累積發(fā)病率 隨訪到2019年6月時,中位隨訪時間為5.4(4.9~7.9)年,聯(lián)合IFN組有1例患者發(fā)生HCC,ETV單藥組有4例患者發(fā)生了HCC。在PSM前的原隊列中聯(lián)合IFN組與ETV單藥組5年、7年、10年HCC累積發(fā)病率分別為0、1.2%、1.2%和0.9%、2.8%、2.8%。聯(lián)合IFN組HCC累積發(fā)生率為1.2%,雖低于ETV單藥組的2.8%,但log-rank檢驗顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.423,P=0.233)(圖1a)。

    2.2.2 PSM后HCC累積發(fā)病率 PSM后隊列中聯(lián)合IFN組和ETV單藥組仍分別包含了1例和4例HCC患者,中位隨訪時間為5.5(5.0~8.1)年。聯(lián)合IFN組與ETV單藥組5年、7年、10年HCC累積發(fā)病率分別為0、1.7%、1.7%和1.6%、4.1%、4.1%。聯(lián)合IFN組HCC累積發(fā)生率與ETV單藥組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(1.7% vs 4.1%,χ2=1.676,P=0.195)(圖1b)。

    2.2.3 HCC風險分層分析 利用mPAGE-B風險模型顯示本研究僅10%入組的CHB患者處于HCC高風險層,故對樣本比例更高的HCC非高風險層進行亞組分析。其中聯(lián)合IFN組包括165例,發(fā)生的1例HCC屬于HCC非高風險患者;ETV單藥治療組有203例,發(fā)生HCC的患者中有2例屬于HCC非高風險患者。兩組間HCC累積發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(1.3% vs 1.5%,χ2=0.335,P=0.563)(圖1c)。

    2.3 HCC發(fā)生的危險因素分析 為進一步分析抗病毒治療方式及其他可能影響HCC發(fā)生的危險因素,對本研究整個隊列進行單因素分析及多因素Cox比例風險回歸模型的建立。單因素分析結果顯示,基線年齡、PLT水平與HCC的發(fā)生相關(P值均<0.05),而抗病毒治療方式與之無相關性(P=0.263)(表2);使用Cox比例風險回歸分析將單因素中有意義的協(xié)變量納入回歸方程進行分析,結果表明僅年齡(HR=1.107,95%CI:1.005~1.219,P=0.038)是HCC發(fā)生的獨立危險因素(表2)。

    3 討論

    已有研究[10-11]證明單用IFN或ETV抗病毒治療均可以通過有效地抑制病毒復制、降低病毒載量而減少HBV相關HCC的發(fā)生。ETV是臨床一線常用抗病毒藥物,目前已有大量患者接受了ETV抗病毒治療。IFN由于其免疫調節(jié)作用,通過增強HBV特異性細胞毒性T淋巴細胞功能提高機體針對HBV的免疫作用,而可以很好的實現(xiàn)HBsAg清除和(或)HBeAg的血清學轉化[12],近年來常常會有患者在接受NAs抗病毒治療的基礎上聯(lián)合或序貫IFN治療以追求臨床治愈。由于IFN還具有抑制細胞增殖及抗腫瘤等作用,而HCC又是HBV感染的一個嚴重的臨床結局,因此筆者試圖分析在ETV抗病毒治療中聯(lián)合IFN治療能否對CHB患者的HCC發(fā)生風險產生影響。

    既往Liang等[4]對330例CHB患者隨訪5年,結果發(fā)現(xiàn)基于PEG-IFNα-2a治療(HBeAg陰性患者治療≥12個月,HBeAg陽性患者治療≥6個月)后HCC發(fā)生風險要明顯低于僅使用NAs治療的CHB患者。隨后Li等[6]對444例HBeAg陽性CHB患者進行了類似研究,該研究中IFN組患者單用PEG-IFNα≥6個月,匹配后與ETV單藥組相比,5年HCC累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(0 vs 3.8%,P=0.209)。而最近的一項研究[5]則認為,在HCC高風險的人群中,IFN比NAs更能降低HCC發(fā)生風險;而在低風險人群中兩種治療方案對于HCC發(fā)生風險的影響無明顯差異。本研究的中位隨訪時間是5.4年,IFN治療至少6個月,通過多因素或PSM匹配基線等方法除外混雜因素的影響后,結果提示聯(lián)合IFN組和ETV單藥組的HCC累積發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異。進一步利用HCC風險預測模型評估發(fā)現(xiàn)本研究中HCC非高風險患者占90%,亞組分析提示對此CHB人群,長期抗病毒治療方案中聯(lián)合IFN治療對預防HCC發(fā)生的作用與單用ETV治療相比無顯著差異。進一步分析Li等[6]的研究,其入組患者平均年齡只有28歲(更年輕),且不含肝硬化患者,提示本研究結果與之相類似的原因可能與樣本總體HCC發(fā)生風險較低有關。

    最后,由于研究數(shù)據(jù)的限制,本研究患癌高風險人群較少,無法確定這兩種治療方案對HCC發(fā)生高風險人群有何影響,這將有待日后進一步的研究。

    表2 單因素及多因素分析影響HCC發(fā)生的危險因素

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