舒芬太尼與嗎啡快速靜脈滴定治療晚期難治性癌痛的療效比較*

程祝強 賈宏彬 曾永芬 陳浩飛 朱紅梅 劉紅軍 金 毅 周 斌

（1 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科，南京 210002； 2 南京大學醫(yī)學院東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科， 南京210046）

我國腫瘤發(fā)生率逐漸增加，癌痛病人也隨之增多。盡管控制癌痛藥物和理念不斷更新，但有效鎮(zhèn)痛仍不容樂觀。阿片類藥物是控制中重度癌痛的公認金標準，嗎啡作為一種經(jīng)典的阿片類藥物，常常作為其他阿片類藥物的對照標準，也常被用于晚期癌痛的快速滴定和維持治療，但部分病人使用嗎啡可出現(xiàn)較大的不良反應，如惡心、嘔吐、瘙癢等。有研究表明，舒芬太尼起效時間較嗎啡更快，不良反應更低[1]。但是，舒芬太尼因蓄積、耐受問題并不推薦用于長期維持治療，而短期的鎮(zhèn)痛治療在臨床應用較多。因此，我科自2015 至2018 年采用舒芬太尼和嗎啡通過靜脈自控鎮(zhèn)痛 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 的方法快速滴定轉換為芬太尼透皮貼劑治療部分晚期難治性癌痛病人，證實了舒芬太尼和嗎啡都可在短期內通過PCIA 滴定快速安全轉換為芬太尼透皮貼劑，鎮(zhèn)痛效果均滿意，且舒芬太尼組的不良反應較嗎啡組偏低。

方 法

1.一般資料

回顧性分析2015 年3 月至2018 年11 月在中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科住院治療的晚期癌痛病人148 例。

納入標準：滴定前均已口服阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療超過1 周，但疼痛控制欠佳或不能耐受，視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)大于3 分。

80 例采用靜脈舒芬太尼（舒芬太尼組），其中男性52 例，女性28 例，平均年齡(62.2±12.0)歲；68 例采用靜脈嗎啡治療（嗎啡組），其中男性42 例，女性26 例，平均年齡(59.1±11.1)歲。所有病人中，肺癌41 例、食管癌9 例、胃癌11 例、肝癌2例、胰腺癌20 例、結腸癌11 例、直腸癌7 例、腎癌3 例、尿路上皮細胞癌3 例、膀胱癌1 例、前列腺癌5 例、乳腺癌2 例、卵巢癌1 例、子宮內膜癌3 例、宮頸癌5 例、其他惡性腫瘤24 例。舒芬太尼組在滴定前有5 例同時使用羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑和氨酚羥考酮，16 例同時使用羥考酮緩釋片和氨酚羥考酮，21 例同時使用氨酚羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛，7 例同時使用芬太尼透皮貼劑和氨酚羥考酮，2 例使用嗎啡緩釋片，其余39例使用羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛。嗎啡組在滴定前有6 例同時使用羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑和氨酚羥考酮，12 例同時使用羥考酮緩釋片和氨酚羥考酮，15 例同時使用氨酚羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛，9 例同時使用芬太尼透皮貼劑和氨酚羥考酮，其余26 例使用羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛。舒芬太尼組有15 例高血壓病病人，嗎啡組有16 例高血壓病病人，既往在無明顯疼痛情況下口服降壓藥，血壓控制良好，在滴定及轉換期間未改變降壓藥物服用種類和劑量。所有病人在治療前生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱、無明顯肝腎功能異常，且均簽署治療知情同意書。

2.滴定方法[2]

滴定所使用的電子靜脈PCA 泵為江蘇人先醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的無線鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)輸注裝置 [型號：REHN (11)] 及一次性專用儲液藥盒 [型號：REHN (11)-156]進行滴定，滴定前后根據(jù)阿片類藥物等效關系進行換算：口服嗎啡30 mg ≈口服羥考酮20 mg ≈ 靜脈嗎啡10 mg ≈ 靜脈舒芬太尼10 μg ≈ 芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）2.1 mg (12.5 μg/h)，滴定24 h 后轉換為控、緩釋阿片類藥物（芬太尼透皮貼劑），轉換后12 h 可繼續(xù)使用靜脈泵，待轉換后藥物起效后予以撤泵（見圖1）。方法：①停用正在使用的阿片類藥物；②計算正在使用的阿片類藥物的劑量，統(tǒng)一轉化為等效劑量的靜脈嗎啡或舒芬太尼劑量(N0)；③評估病人疼痛程度采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分；④根據(jù)病人疼痛程度增量藥物：a.輕度疼痛 (1 ＜ VAS ＜ 4)：增量25%；b. 中度疼痛(4 ≤VAS ＜ 7)：增量50%；c. 重度疼痛(VAS ≥7)：增量75%～100%；⑤預估病人需要增加的劑量(N1)；⑥參數(shù)設定：a. 負荷量:背景量的1～1.5 倍；b.背景量：(0.5～1) (N0+ N1)/24 h；c. PCA 量：(1～1.2)倍的背景量；d.鎖定時間：嗎啡15 min/舒芬太尼5 min；e.極限量：(1/4) (N0+N1) /h；⑦計算24 h 實際靜脈用藥的總劑量(N2)，轉換為控、緩釋阿片類藥物；⑧滴定24 h 后可留置PCA泵12 h（停背景量），在控、緩釋劑型完全起效后撤泵。

3.觀察指標

在PCIA 滴定前評估病人疼痛程度、睡眠質量及有無相關阿片類藥物的不良反應，在滴定前、滴定24 h、轉換為控緩釋劑型12 h、24 h 時觀察以下指標：①滴定前后阿片類藥物劑量：按阿片類藥物等效關系，將滴定前的劑量全部轉換為靜脈舒芬太尼或嗎啡劑量，并根據(jù)靜脈舒芬太尼和嗎啡的等效關系，比較兩組病人滴定用量；②疼痛程度：采用VAS 評分（0 分表示無痛，10 分表示劇烈疼痛）；③睡眠質量：采用匹茲堡睡眠質量指數(shù) (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 評估病人鞘內泵治療前后睡眠質量。PSQI 總分范圍1～21 分，分值越高，表示睡眠質量越差，PSQI ≥ 8 為睡眠質量差；④血壓和心率：在進行疼痛評估的同時監(jiān)測病人的血壓和心率；⑤不良反應：呼吸抑制、心動過緩、血壓下降、頭痛、頭暈、嗜睡、多汗、惡心、嘔吐、胃部不適、尿潴留、便秘、瘙癢等。

4.統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用均數(shù) ± 標準差(±SD)表示，進行方差分析t檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。計數(shù)資料采用率表示，進行X2檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組病人阿片類藥物使用劑量

根據(jù)阿片類藥物等效關系換算，將兩組病人的所用阿片類藥物均換算為靜脈嗎啡劑量單位。結果顯示，滴定前，舒芬太尼組和嗎啡組24 h 靜脈嗎啡平均用量分別為52.33±12.43 mg和55.78±11.66 mg，兩組阿片類藥物總的消耗量在滴定前無顯著性差異；滴定后，舒芬太尼組和嗎啡組24 h 靜脈嗎啡平均用量(PCA)分別為78.42±15.53 mg 和 77.21±12.35 mg，兩組病人在24 h 快速滴定過程中的阿片類藥物消耗量無顯著性差異。

2. 兩組病人的疼痛評分變化

兩組病人在滴定前均存在較重疼痛，分別在滴定24 h 后、轉換后12 h、轉換后24 h 與滴定前相比，疼痛評分均顯著降低(P＜ 0.05)。滴定前兩組病人疼痛評分無顯著性差異，轉換后，兩組病人疼痛均控制平穩(wěn)，且疼痛評分無顯著性差異（見圖2）。

3. 兩組病人的睡眠質量變化

兩組病人在滴定前的睡眠質量均較差，滴定24 h后，睡眠質量均有明顯改善，且得到了持續(xù)改善，與滴定前相比具有顯著性差異（P＜ 0.05，見圖3）。

4. 兩組病人的血壓變化

舒芬太尼組中有3 例高血壓病人和1 例非高血壓病人的收縮壓在滴定前大于160 mmHg，平均收縮壓為(131.81±17.43) mmHg，平均舒張壓為(79.95±9.78) mmHg，嗎啡組分別有1 例高血壓病人和1 例非高血壓病人的收縮壓在滴定前大于160 mmHg，平均收縮壓為(126.94±13.79) mmHg，平均舒張壓為(77.75±8.50) mmHg。兩組病人之間在滴定前的血壓無顯著性差異。在滴定后24 h 以及轉換為芬太尼透皮貼劑后12 h 和24 h 后，兩組病人血壓在96～148/59～93 mmHg 間。兩組病人在滴定后的血壓無顯著性差異。其中1 例血壓偏低的病人為舒芬太尼組病人，兩組病人平均收縮壓和平均舒張壓均較滴定前顯著降低。在非高血壓病人中，血壓偏高的病人，疼痛評分亦相對較高（見圖4）。

5.兩組病人的心率變化

舒芬太尼組病人在滴定前心率為62～120 次/分，平均為(81.9±12.2)次/分，嗎啡組病人在滴定前心率為64～120 次/分，平均為(80.6±9.1)次/分。兩組病人在滴定前的心率無顯著性差異。在滴定后24 h 以及轉換為芬太尼透皮貼劑后12 h 和24 h 后，舒芬太尼組病人心率為62～95 次/分，嗎啡組病人心率為55～110 次/分，兩組病人的心率無顯著性差異，與滴定前相比，兩組病人平均心率顯著降低（見圖5）。

6. 不良反應發(fā)生率的比較

舒芬太尼組有2 例發(fā)生呼吸抑制、3 例發(fā)生惡心不適癥狀、1 例出現(xiàn)嘔吐。嗎啡組雖然未出現(xiàn)呼吸抑制，但胃部不適、惡心、嘔吐、尿潴留等發(fā)生率較舒芬太尼組增加。統(tǒng)計結果顯示，嗎啡組發(fā)生不良反應47 例次，舒芬太尼組發(fā)生不良反應為16例次，較嗎啡組顯著降低（P＜ 0.05，見表 1）。

討 論

病人自控鎮(zhèn)痛靜脈給藥鎮(zhèn)痛快速安全方便，且符合藥物代謝動力學，是一種個體化給藥方法。PCA 最早被用于圍術期鎮(zhèn)痛治療，后來逐漸用于各種慢性疼痛的治療，近年來已被廣泛用于晚期癌痛的滴定和維持治療，使晚期癌痛病人的生活質量得到了很大的改善，也為醫(yī)護人員極大減輕了工作負擔。目前臨床上普遍使用的滴定或維持治療晚期癌痛的阿片類藥物為嗎啡注射劑。

嗎啡注射劑為水溶性，靜脈注射后約7.5 min起效，腦脊液中達到峰濃度的時間為102 min，消除半衰期177 min[3,4]。嗎啡靜脈注射后可在肝臟與葡萄糖酸苷結合，主要生成嗎啡-3-葡糖苷酸 (M3G) 和嗎啡-6-葡萄糖酸(M6G)兩種代謝產(chǎn)物，M6G 可產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)痛作用，而M3G 可能會對抗嗎啡和M6G 的鎮(zhèn)痛作用，且會產(chǎn)生超敏、痛覺異常、肌痙攣、驚厥等不良反應。另外，嗎啡注射劑可產(chǎn)生較重的呼吸抑制、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應，雖然大多數(shù)癌痛晚期病人使用嗎啡治療過程中可逐漸耐受，但是在快速滴定過程中，部分病人因短時間內不能耐受惡心、嘔吐等不良反應而導致滴定失敗。

表1 滴定24 h 后不良反應發(fā)生率(%)

舒芬太尼是芬太尼N-4 位取代的衍生物，具有高脂溶性，為高選擇性μ-阿片受體激動劑，靜脈注射后約1 min 起效，3 min 達到血漿峰值，腦脊液中達到峰濃度的時間為6.2 min，消除半衰期164 min。舒芬太尼具有強大的鎮(zhèn)痛作用，與嗎啡的效價比約為1000:1，且有較寬的安全閾范圍，遠遠高于嗎啡 (69.5)[4,5]。本研究采用舒芬太尼對部分晚期癌痛病人進行PCIA 快速滴定，與嗎啡滴定組相比，可達到相同的鎮(zhèn)痛效果，病人的睡眠質量較滴定前明顯改善。有研究表明，疼痛可引起機體應激反應，激活交感-腎上腺系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導致全身血管收縮、水鈉潴留而出現(xiàn)血壓升高[6]。本研究結果顯示，兩組病人的血壓和心率在滴定后均有降低，且個別病人在滴定前的較高血壓和較快心率均有明顯降低，這可能與疼痛得到控制有關。阿片類藥物也可能造成對心血管的抑制作用，但所有病人均未出現(xiàn)嚴重低血壓或嚴重心動過緩，僅出現(xiàn)輕度低血壓1 例以及輕度的心動過緩1 例，且在后續(xù)的治療過程中均轉歸到正常范圍內。另一方面，相對于嗎啡，舒芬太尼似乎對心率的影響更小。

舒芬太尼作為一種高選擇性μ 受體阿片類藥物，因對血流動力學的干擾較小，常常被用于圍術期鎮(zhèn)痛。舒芬太尼對血流動力學穩(wěn)定性較好，較長時間輸注后半衰期較短，產(chǎn)生呼吸抑制、惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應更少[1,7]。本研究結果表明，在PCIA 快速滴定治療晚期癌痛病人中，舒芬太尼與嗎啡相比，其胃部不適、惡心、嘔吐的不良反應發(fā)生率相對較低。μ 受體激動劑包括μ1、μ2兩種亞型，μ1受體主要與鎮(zhèn)痛作用有關，μ2受體則主要與呼吸抑制、惡心、嘔吐、藥物依賴等不良反應有關[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，μ 阿片受體偶聯(lián)的G1蛋白的激活可能與疼痛有關，而β 抑制蛋白信號通路則可能與阿片類藥物相關的不良反應有關[9,10]。相比嗎啡，舒芬太尼可能是與μ1受體結合更緊密，而β 抑制蛋白信號通路受到抑制有關，但大劑量的舒芬太尼輸注后仍會出現(xiàn)嚴重的不良反應，甚至阿片類藥物毒性反應。

舒芬太尼用于晚期癌痛的治療較少見，尤其是不推薦用于長期維持治療。有研究表明，靜脈單次給予舒芬太尼初始分布半衰期為1.4 min，再分布半衰期為17.7 min，鎮(zhèn)痛時間短暫，因此不適合術后鎮(zhèn)痛[5]。本研究采用持續(xù)劑量 + PCA 的模式快速滴定給藥，鎮(zhèn)痛效果佳，未見藥物蓄積等不良反應。長時間的靜脈舒芬太尼維持治療可能造成藥物蓄積，導致阿片中毒。究其原因：舒芬太尼的清除與年齡、肥胖、血漿蛋白、血液PH 值、肝腎功能等密切相關；舒芬太尼可與白蛋白、脂蛋白和α1-酸性糖蛋白結合，其中約50%與白蛋白結合，舒芬太尼與白蛋白的結合為緊密結合方式，但癌痛晚期病人往往白蛋白、脂蛋白等含量均明顯降低，血液中未結合舒芬太尼的濃度增加，可造成阿片中毒；盡管腫瘤病人α1-酸性糖蛋白含量增加，但舒芬太尼與其結合方式為疏松結合，長時間的舒芬太尼輸注仍會造成血液中舒芬太尼濃度的升高；晚期癌痛病人由于呼吸循環(huán)等功能障礙導致血液PH 降低，而PH 值降低可造成未結合舒芬太尼濃度增加；肝功能不全也將延長舒芬太尼的代謝清除，往往晚期癌痛病人存在肝功能不全的情況；對于腎功能不全病人，舒芬太尼在單次靜脈給予后其代謝無明顯影響，而在持續(xù)給予后可能出現(xiàn)蓄積[4]。

雖然長時間的靜脈給予舒芬太尼治療晚期癌痛病人可出現(xiàn)藥物蓄積，產(chǎn)生不良后果，但短時間的快速滴定并不會出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。統(tǒng)計結果顯示，在滴定前，兩組病人的阿片類藥物用量無顯著性差異，并且滴定過程中所用舒芬太尼和嗎啡的等效劑量亦無顯著性差異，表明采用舒芬太尼滴定并未增加阿片類藥物的消耗量，24 h 內快速滴定給藥并未造成病人的藥物蓄積和中毒現(xiàn)象。但在統(tǒng)計結果中發(fā)現(xiàn)有2 例病人在轉換為芬太尼透皮貼劑之后出現(xiàn)了嗜睡、呼吸抑制、瞳孔縮小等阿片類藥物過量的癥狀，這2 例病人是在轉換為芬太尼透皮貼劑之后，分析一方面可能是由于未及時撤離靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，病人家屬仍幫助給藥，在芬太尼透皮貼劑達到峰值時，與過多的靜脈舒芬太尼疊加，另一方面可能由于病人體質較差，存在惡病質，其血漿蛋白、PH 值、肝臟代謝改變，從而導致未結合舒芬太尼濃度增加。

舒芬太尼可用于晚期癌痛的PCIA 快速滴定，不僅可達到快速的鎮(zhèn)痛效果，并能夠成功轉換為控、緩釋劑型的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。舒芬太尼在短期內使用的不良反應發(fā)生率低，不會出現(xiàn)明顯藥物蓄積的情況，但尚不推薦長期用于晚期癌痛的治療。