卒中后疲勞患者血清25-羥基維生素D水平變化及維生素D3干預(yù)對神經(jīng)功能康復(fù)的影響*

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州121001）

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率等特點，是繼心血管疾病與惡性腫瘤之后第3 大致死性疾病[1]。卒中后疲勞 （post-stroke fatigue，PSF） 是指卒中患者在發(fā)病后所呈現(xiàn)的無關(guān)運動強度且經(jīng)休息后無法獲得緩解的持續(xù)性、病理性疲勞感，是缺血性腦卒中常見的后遺癥之一，也是影響卒中患者肢體功能康復(fù)及生活質(zhì)量的重要因素[2]。目前，關(guān)于PSF的發(fā)病機制尚不明確，臨床對其關(guān)注度仍普遍不足，探索PSF的發(fā)病機制及危險因素，積極采取防治措施具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D （Vitamin D，VD） 缺乏或不足與腦血管疾病、神經(jīng)變性病等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸存在一定關(guān)聯(lián)[3]，但其與PSF的關(guān)系及是否需要補充VD 目前仍缺乏相關(guān)研究。本研究擬通過比較缺血性腦卒中后，發(fā)生與未發(fā)生PSF患者的一般臨床資料及血清25-羥基維生素D[25-Hydroxyvitamin D，25 （OH） D]水平差異，分析其與PSF的關(guān)系，采取VD3干預(yù)并隨訪功能康復(fù)情況，以期為PSF的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—12月赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的初發(fā)急性缺血性腦卒中患者100例作為研究對象。診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，所有患者經(jīng)頭顱CT和/或MRI 檢查證實，在發(fā)病1 周時應(yīng)用疲勞嚴重程度量表 （fatigue severity scale，F(xiàn)SS）[5]對入組患者進行評分，F(xiàn)SS ≥4分確診為PSF作為研究組 （50例） ；FSS＜4分為病例對照組 （50例）。所有患者的急性期及康復(fù)期治療方案基本一致。排除腦卒中病史者、嚴重臟器功能者、合并影響VD 代謝的疾病者及其他原因?qū)е缕谡?。剔除研究期間因心腦血管事件或其他病因再入院者。另選同期健康體檢者50例為正常對照組，年齡與性別構(gòu)成與病例對照組匹配。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法所有受試者入組后搜集一般人口學(xué)資料，病例對照組進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 （national institute of health stroke scale，NIHSS） 評分，入院后次日晨取空腹靜脈血進行血常規(guī)及相關(guān)血液指標(biāo)檢查。病例對照組發(fā)病1 周時進行FSS評分。病例對照組均接受為期6個月的病情隨訪。其中PSF患者根據(jù)意愿隨機分為PSF-A組與PSF-B組，每組25例。

PSF-A組在無禁忌證情況下予以VD3補充劑 （維生素D滴劑，國藥控股星鯊制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H35021450） 口服，400 IU/次，1次/d，連續(xù)服用6個月；PSF-B組不予以VD3補充劑。于第3和6個月進行FSS、NIHSS、改良版Rankin量表 （modified Rankin scale，mRS）和Fugl-Meyer量表 （[7]Fugl-Meyer mark，F(xiàn)MA） 評分。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容遵循知情同意與自愿參與原則，在獲得患者及其家屬理解與同意后進行調(diào)查。調(diào)查由經(jīng)專業(yè)、系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者發(fā)放問卷，在詳細介紹調(diào)查目的、意義、填寫要求及相關(guān)注意事項后，由受試者獨立完成問卷填寫，如無閱讀或書寫能力則由研究者閱讀并詢問受試者后幫助其填寫。所有問卷當(dāng)場回收，如有缺漏現(xiàn)場核對并補齊，150份問卷均有效回收。問卷包括4個部分：①一般資料問卷，采用一般資料調(diào)查表調(diào)查所有受試者的一般情況與檢查結(jié)果，包括性別、年齡、病史 （高血壓、糖尿病、高脂血癥等） 、近1 周用藥史、體重指數(shù) （BMI） 、生活方式 （吸煙、飲酒） 等。②神經(jīng)功能問卷，采用NIHSS量表和mRS 進行評價。NIHSS量表用于評價神經(jīng)功能損傷程度，總分0～42分。0～1分為正常，＞1～4分為輕度，＞4～15分為中度，＞15～20分為中-重度，＞20～42分為重度，得分越高表示神經(jīng)功能損傷越重。mRS量表評價殘疾程度，由無癥狀至重度殘疾以0～5分6級評價，mRS評分＞2分為預(yù)后不良，≤2分為預(yù)后良好。③疲勞程度問卷，由2位經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)用FSS量表[4]進行評價，包括9個問題，每個問題由“完全不同意”至“完全同意”，以1～7分評價，得分越高則表示疲勞程度越重，以量表單項均分≥4分判定為PSF，＜4分則判定為無PSF，其中，0～3分為無疲勞，＞3～＜5分為輕度疲勞，5～＜6分為中度疲勞，≥6分為重度疲勞。量表在PSF 中信效度良好，Cronbachα系數(shù)為0.85[6]。④肢體功能問卷，采用FMA 進行評價，共17個項目，包括上肢功能 （66分） 與下肢功能 （34分），統(tǒng)計上下肢功能總分，總分范圍0～100分。＜50分為嚴重運動功能障礙，50～＜85分為明顯運動障礙，85～95分為中度運動障礙，＞95～＜100分為輕度運動障礙，100分為正常，得分越高則表示肢體功能恢復(fù)越好。

1.2.3 血清25 （OH） D檢測納入患者入院后次日、3和6個月后晨取空腹外周靜脈血5 ml，正常對照組于體檢當(dāng)日采血5 ml。采用E601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[羅氏 （上海） 有限公司]及其配套試劑，以電化學(xué)發(fā)光法測定血清25 （OH） D水平。血清25 （OH） D水平≥30 ng/ml為正常，20 ng/ml＜25 （OH） D＜30 ng/ml為輕度缺乏，10 ng/ml ≤25 （OH） D ≤20 ng/ml為中度缺乏，25 （OH） D＜10 ng/ml為嚴重缺乏[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，比較采用t檢驗或單因素方差分析或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，進一步兩兩比較用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以例 （%）表示，比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析用Pearson 法，影響因素的分析用多因素逐步Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

3組性別、年齡、BMI、病變部位和生活方式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05） ；研究組與病例對照組的病程比較有差異 （P＜0.05），研究組的病程長于病例對照組；研究組與病例對照組的高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥等病史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05） ；研究組與病例對照組的NIHSS評分、FSS評分、FMA評分及25 （OH） D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），研究組的NIHSS評分、FSS評分高于病例對照組，F(xiàn)MA評分和25 （OH） D水平低于病例對照組，且研究組和病例對照組的25 （OH） D水平低于正常對照組 （P＜0.05）。見表1。

2.2 研究組PSF影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析

取單因素分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，即病程、NIHSS評分、FSS評分、FMA評分、25 （OH） D為自變量，病程＜1年賦值0，≥1年賦值1；NIHSS評分、FSS評分、FMA評分、25 （OH） D水平均為連續(xù)變量，取實際值；以是否發(fā)生PSF為因變量 （是為1，否為0），行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，病程、NIHSS評分、FSS評分是影響PSF的獨立危險因素 （P＜0.05），而FMA評分及25 （OH） D 是保護因素 （P＜0.05）。見表2。

2.3 研究組病情程度的臨床評分和25 （OH） D水平比較

研究組與病例對照組的FSS評分和NIHSS評分、FMA評分和25 （OH） D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），研究組的FSS評分和NIHSS評分高于病例對照組，F(xiàn)MA評分和25 （OH） D水平均低于病例對照組。研究組不同病情程度患者的FSS評分、NIHSS評分、FMA評分和25 （OH） D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。進一步兩兩比較顯示，中、重度組的FSS評分和NIHSS評分高于輕度組 （P＜0.05），且重度組高于中度組 （P＜0.05），隨著病情加重呈升高趨勢；中、重度組的FMA評分和25 （OH） D水平均低于輕度組 （P＜0.05），且重度組低于中度組 （P＜0.05），隨著病情加重呈降低趨勢。見表3。

表1 3組一般資料比較 （n=50）

表2 PSF影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

表3 不同疲勞程度患者的臨床評分和25 （OH） D水平比較 （±s）

表3 不同疲勞程度患者的臨床評分和25 （OH） D水平比較 （±s）

注：①與病例對照組比較，P＜0.05；②與輕度組比較，P＜0.05；③與中度組比較，P＜0.05。

組別 n FSS評分 NIHSS評分 FMA評分 25 （OH） D/ （ng/ml） 研究組輕度組 26 2.41±0.33① 22.01±2.19① 36.69±5.21① 18.92±3.52①中度組 15 4.22±0.39①② 23.94±2.46①② 33.01±5.17①② 16.44±3.21①②重度組 9 5.66±0.41①②③ 25.02±3.43①②③ 28.85±3.94①②③ 12.12±2.04①②③病例對照組 50 1.36±0.21 20.82±2.04 40.21±5.74 20.89±4.43 F值 31.179 4.981 4.359 3.608 P值 0.018 0.021 0.043 0.001

2.4 血清25 （OH） D水平與臨床評分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，研究組血清25 （OH） D水平與與FSS評分、NIHSS評分呈負相關(guān) （r=-0.525和-3.179，P=0.012和0.001），與FMA評分呈正相關(guān) （r=0.619，P=0.005） ；FSS評分與NIHSS評分呈正相關(guān) （r=0.413，P=0.023），與FMA評分呈負相關(guān) （r=-0.562，P=0.011）。

2.5 VD3對患者FSS評分、NIHSS評分、FAM評分及血清25 （OH） D的影響

隨訪3和6個月后，病例對照組與PSF-A組、PSF-B組的FSS評分、NIHSS評分、FAM 評分及25 （OH） D水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的FSS評分、NIHSS評分、FAM 評分及25 （OH） D水平比較有差異 （F=19.872、14.321、12.634和12.171，均P=0.000） ；②組間FSS評分、NIHSS評分、FAM評分及25 （OH） D水平比較有差異 （F=41.733、45.852、60.179和30.216，均P=0.000） ；③組間FSS評分、NIHSS評分、FAM 評分及25 （OH） D水平變化趨勢有差異 （F=17.021、12.831、9.861及9.743，均P=0.000）。見表4。

2.6 VD3對所有患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響

隨訪6個月評價臨床轉(zhuǎn)歸顯示，病例對照組39例 （78.00%） 預(yù)后良好 （mRS ≤2分），PSF-A組18例 （72.00%） 預(yù)后良好，PSF-B組15例 （60.00%） 預(yù)后良好。3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=2.679，P=0.262）。

表4 VD3對患者FSS評分、NIHSS評分、FAM 評分及25 （OH） D的影響 （±s）

表4 VD3對患者FSS評分、NIHSS評分、FAM 評分及25 （OH） D的影響 （±s）

注：①與病例對照組比較，P＜0.05；②與同組基礎(chǔ)值比較，P＜0.05；③與PSF-A組比較，P＜0.05。

組別 n FSS評分 NIHSS評分基礎(chǔ)值 3個月 6個月 基礎(chǔ)值 3個月 6個月病例對照組 50 1.36±0.31 1.22±0.18② 1.05±0.17② 20.82±2.04 5.03±1.61② 3.14±1.12②PSF-A組 25 4.85±0.66① 3.81±0.52①② 2.24±0.47② 24.56±3.32 8.02±2.31①② 3.71±1.26②PSF-B組 25 4.80±0.62① 4.43±0.58①②③ 3.32±0.55①②③ 24.33±3.29 10.42±2.53①②③ 5.03±1.54①②③組別FMA評分 25 （OH） D/ （ng/ml） 基礎(chǔ)值 3個月 6個月 基礎(chǔ)值 3個月 6個月病例對照組 40.21±5.74 60.41±6.79② 82.25±8.14② 20.89±4.43 21.01±3.36 22.26±3.64 PSF-A組 33.53±5.17① 56.73±6.43①② 78.19±8.55①② 14.43±3.21① 17.28±3.51①② 23.24±3.57②PSF-B組 34.95±5.21① 51.19±5.72①②③ 72.26±6.41①②③ 14.56±3.32① 15.02±3.23①②③ 16.68±3.42①②③

3 討論

PSF 是卒中后常見但容易被忽略的臨床癥狀，發(fā)生率為23%～75%且可持續(xù)1年甚至更長時間[9-10]。不同于普通疲勞感，PSF 休息后不能緩解，其持續(xù)存在不僅影響患者的情緒狀態(tài)、認知功能及肢體功能的康復(fù)，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，而且導(dǎo)致遠期腦血管事件發(fā)生率及病死率升高[11-12]。由于PSF癥狀具有較強的主觀性，其量化評價與治療均缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機制不明確，故即便卒中患者的PSF 發(fā)病率高且危害持久，其臨床關(guān)注度也不及卒中偏癱等其他后遺癥。因此，探究PSF的發(fā)病機制或危險因素，尋找有效干預(yù)治療方法刻不容緩。

研究表明，PSF的發(fā)病因素復(fù)雜多樣，不僅與年齡、性別、病變部位、情感障礙、營養(yǎng)障礙、神經(jīng)功能損害、睡眠障礙、認知功能損傷、卒中前疲勞及卒中后疼痛等有關(guān)[13]，而且還與糖脂代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、炎癥亢進等有關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)VD缺乏可誘導(dǎo)膽堿類、多巴胺、去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)等分泌而增加疲勞程度[15]。VD 是一種多功能激素，其主要功能是參與機體鈣磷代謝調(diào)節(jié)，并可通過調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡等過程，從而在腦神經(jīng)功能發(fā)育與維持、胰島素分泌、血壓調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用[16]。有研究證實，VD及其主要代謝產(chǎn)物能夠透過血腦屏障而參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)，VD 不足或缺乏與腦梗死的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，良好的VD水平對心血管系統(tǒng)具有一定的保護效應(yīng)[17]。

本研究顯示，年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等與PSF無關(guān)，而病程、NIHSS評分及FMA評分與PSF 有關(guān)?？赡苁怯捎诓〕梯^長、神經(jīng)功能損傷較重及運動功能受限者，往往疲勞感更為明顯，并有研究將27% PSF 歸因于神經(jīng)功能缺損[18]。本研究還顯示，腦卒中患者的血清25 （OH） D水平低于正常對照組，提示VD缺乏或不足可能參與缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展過程。進一步比較發(fā)現(xiàn)，PSF患者的血清25 （OH） D水平低于非PSF患者，且隨著PSF程度加重血清25 （OH） D水平呈降低趨勢，經(jīng)多因素逐步Logistic回歸分析顯示25 （OH） D為PSF 發(fā)生的保護因素，提示血清25 （OH） D水平是急性缺血性腦卒中患者PSF 發(fā)病及病情嚴重程度的預(yù)測因子，同時也是其保護因素。研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SS評分與NIHSS評分呈正相關(guān)，而與FMA 呈負相關(guān)，血清25 （OH） D水平與FSS評分、NIHSS評分呈正相關(guān)，與FMA評分呈負相關(guān)。在一定程度上揭示缺血性腦卒中患者的疲勞程度與神經(jīng)功能、肢體功能康復(fù)之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，而VD缺乏可能在上述過程中起重要的作用。劉國懿等[19]研究提示，VD缺乏可能是導(dǎo)致多發(fā)性硬化患者疲勞程度加重的重要因素。

目前，臨床尚缺乏針對PSF的系統(tǒng)干預(yù)措施，有研究將鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁等藥物用于緩解疲勞，但對PSF的效果不明確且安全性有待考證[20]。VD 能夠抑制機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) （RAAS） 活性，對神經(jīng)血管具有間接或直接性保護作用[21]。有研究證實其可促進急性腦卒中偏癱患者康復(fù)期運動、認知功能的恢復(fù)[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，VD 有利于抑制動脈粥樣硬化進程中的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而維護心腦血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)功能[23]。DORR 等[24]認為，補充VD 有利于抗炎和神經(jīng)保護，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本研究初步顯示，PSF患者補充VD3干預(yù)后隨訪3、6個月，隨著血清25 （OH） D水平升高，F(xiàn)SS評分、NIHSS評分呈降低趨勢，F(xiàn)MA評分呈升高趨勢，且改善幅度優(yōu)于未用VD3組，但仍不及病例對照組。推測PSF 對缺血性腦卒中患者的功能康復(fù)具有較大的負面影響，而補充VD3干預(yù)可能有利于PSF患者神經(jīng)功能及肢體運動功能的康復(fù)。但本研究隨訪結(jié)果顯示，PSF-A組與PSF-B組使用與未使用VD3干預(yù)后mRS ≤2分預(yù)后良好率分別為72.00%和60.00%，比較無差異，VD3干預(yù)對患者遠期神經(jīng)功能康復(fù)的影響還不完全明確。

綜上所述，VD缺乏或不足可能在PSF的發(fā)生中具有一定作用且可能加重PSF癥狀，且與PSF 預(yù)后不良有關(guān)。補充外源性VD3可能在一定程度上緩解PSF癥狀，促進神經(jīng)功能及肢體功能的康復(fù)。但PSF 是一個復(fù)雜的病理生理過程，且其評估及觀測手段目前仍較局限，加之本研究樣本尚小、隨訪時間尚短，其具體影響因素及VD3對其的影響仍有待深入研究。