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    慢性乙型肝炎患者血清DNMT1水平及臨床意義

    2020-09-25 06:33:02薛立芝張思泉
    關(guān)鍵詞:甲基化乙型肝炎纖維化

    薛立芝,張思泉

    (杭州市西溪醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科,2.重癥醫(yī)學(xué)科,浙江 杭州 310023)

    乙型肝炎病毒感染在世界范圍內(nèi)流行,慢性乙型肝炎患者中有約1/3 患者最終會(huì)發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。我國(guó)是乙型肝炎病毒感染率比較高的國(guó)家之一,我國(guó)≥50%肝癌是由長(zhǎng)期慢性乙型肝炎病毒感染所致。慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,表觀遺傳學(xué)在慢性乙型肝炎的發(fā)病中具有重要作用,DNA甲基化為表觀遺傳學(xué)的重要組成部分,為基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控方式之一;在慢性乙型肝炎發(fā)病中存在DNA 異常甲基化[1]。DNMT1為體細(xì)胞內(nèi)最豐富的甲基轉(zhuǎn)移酶之一,其具有維持DNA甲基化的作用;DNMT1 異常可導(dǎo)致基因組穩(wěn)定性下降、原癌基因活性增高、抑癌基因功能喪失,從而在多種疾病及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[1-2]。

    研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性肝癌患者肝組織中DNMT1表達(dá)升高,肝組織中DNMT1表達(dá)與患者乙型肝炎、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等臨床病理特征關(guān)系密切[3]。介于乙型肝炎為肝癌發(fā)病的主要原因,DNMT1 在乙型肝炎中的表達(dá)及意義值得探討。本文對(duì)慢性乙型肝炎患者血清DNMT1水平及其臨床意義進(jìn)行研究,為臨床治療提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2019年1月—2019年12月在杭州市西溪醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎患者120例作為乙型肝炎組,同期120例健康體檢者作為對(duì)照組。乙型肝炎組男性71例,女性49例;年齡(46.37±9.61)歲。對(duì)照組男性68例,女性52例;年齡(45.93±10.52)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①乙型肝炎組患者有乙型肝炎病史;②>6個(gè)月乙肝表面抗原陽(yáng)性史;③對(duì)照組肝功能、乙肝兩對(duì)半及乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)DNA 均正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等其他肝病;②丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎等其他類型肝炎;③并發(fā)肝癌,嚴(yán)重心、肺、腎等臟器疾??;④惡性腫瘤。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)所有患者知情同意參與研究。兩組年齡、性別比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 方法

    1.2.1 肝臟活檢對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行常規(guī)肝臟活檢,參照Metavir評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行肝炎癥程度和肝纖維化程度評(píng)估:肝炎活動(dòng)度為≤G2為輕度炎癥活動(dòng),G3及G4為重度炎癥;肝纖維化分期為≤S2 期為輕度肝纖維化,S3 期和S4 期為重度肝纖維化。根據(jù)上述評(píng)估將慢性乙型肝炎患者分為輕度炎癥組52例和重度炎癥組68例;輕度纖維化組56例和重度纖維化組64例。

    1.2.2 各指標(biāo)測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、對(duì)數(shù)乙肝病毒(log hepatitis B virus,Log HBV)由杭州市西溪醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn);血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、DNMT1水平采用ELISA法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司),具體方法:用純化人TNF-α、DNMT1 抗體包被微孔板,往包被微孔中加入TNF-α、DNMT1,與辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的TNF-α、DNMT1 抗體結(jié)合形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物,加入底物3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺顯色,3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺在辣根過(guò)氧化物酶的催化下轉(zhuǎn)為藍(lán)色;在酸的作用下最終轉(zhuǎn)化為黃色,顏色深淺與TNF-α、DNMT1含量呈正相關(guān)。采用酶標(biāo)儀測(cè)定450 nm 波長(zhǎng)處光密度值,通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算TNF-α、DNMT1水平。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示,比較用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析用Pearson 法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較

    兩組血清AST、ALT、TBIL、TNF-α和DNMT1水平比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),乙型肝炎組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

    2.2 乙型肝炎患者血清DNMT1與AST、ALT、TBIL及TNF-α的相關(guān)性分析

    乙型肝炎患者血清DNMT1水平與AST、ALT、TBIL及TNF-α 呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表1 兩組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較 (n=120,±s)

    表1 兩組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較 (n=120,±s)

    組別 AST/(u/L)ALT/(u/L)TBIL/(μmol/L)TNF-α/(nmol/L)DNMT1/(μg/L)對(duì)照組 15.12±2.26 16.34±2.64 8.42±1.05 1.12±0.24 24.46±5.74乙型肝炎組 52.61±2.86 85.31±3.02 20.53±1.22 3.14±0.33 35.71±6.02 t值 112.665 188.353 82.416 54.229 14.816 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

    2.3 乙型肝炎E抗原陽(yáng)性組與陰性組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較

    乙型肝炎E抗原(HBeAg)陽(yáng)性組與HBeAg陰性組AST、ALT、TBIL、TNF-α、Log HBV和DNMT1比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HBeAg陽(yáng)性組高于HBeAg陰性組。見(jiàn)表3。

    表3 HBeAg陽(yáng)性組與陰性組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較 (±s)

    表3 HBeAg陽(yáng)性組與陰性組生物化學(xué)指標(biāo)和血清DNMT1水平比較 (±s)

    組別 n AST/(u/L)ALT/(u/L)TBIL/(μmol/L)TNF-α/(nmol/L)Log HBV DNMT1/(μg/L)HBeAg陰性組 71 36.57±2.65 44.12±3.24 19.65±3.71 2.49±0.41 2.77±0.32 31.51±4.32 HBeAg陽(yáng)性組 49 65.64±3.07 122.61±3.78 21.03±3.87 3.82±0.47 5.64±0.38 44.19±4.18 t值 55.341 121.799 2.110 16.447 44.706 16.023 P值 0.000 0.000 0.037 0.000 0.000 0.000

    2.4 HBeAg陽(yáng)性患者血清DNMT1與AST、ALT、TBIL、TNF-α及Log HBV的相關(guān)性分析

    HBeAg陽(yáng)性患者血清DNMT1水平與AST、ALT、TBIL、TNF-α及Log HBV 呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

    表4 HBeAg陽(yáng)性患者血清AST、ALT、TBIL、TNF-α及Log HBV與DNMT1的相關(guān)性

    2.5 不同肝組織炎癥程度患者血清DNMT1水平比較

    輕度炎癥組與重度炎癥組患者血清DNMT1水平分別為(29.16±3.13)、(40.36±3.21)μg/L,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.145,P=0.000),重度炎癥組高于輕度炎癥組。

    2.6 不同肝纖維化程度患者血清DNMT1水平比較

    輕度纖維化組與重度纖維化組患者血清DNMT1水平分別為(31.62±3.27)和(39.17±3.38)μg/L,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.394,P=0.000),重度纖維化組高于輕度纖維化組。

    3 討論

    表觀遺傳指在未改變基因序列的情況下基因表達(dá)發(fā)生改變,即細(xì)胞內(nèi)遺傳信息外的遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變,更重要的是這種遺傳物質(zhì)的改變?cè)诩?xì)胞的增殖、生長(zhǎng)中可以穩(wěn)定傳遞給子代[4]。目前發(fā)現(xiàn)的非基因序列變化的表觀遺傳分子機(jī)制有DNA甲基化、組蛋白質(zhì)修飾、RNA 干擾及組蛋白乙?;萚5]。DNA甲基化為表觀遺傳學(xué)研究最多的機(jī)制之一,在哺乳動(dòng)物中DNA甲基化主要通過(guò)DNMT1、DNMT3 等進(jìn)行調(diào)節(jié)[6]。

    DNA甲基化為重要的表觀遺傳學(xué)修飾形式之一,其中DNMT為催化DNA甲基化的重要調(diào)控分子[7]。DNMT 催化DNA甲基化可沉默抑癌基因,從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,DNMT1為DNMT的一種類型,在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)[8-10]。研究發(fā)現(xiàn),DNMT1 在肝癌中也存在過(guò)表達(dá)[11]。乙型肝炎病毒感染為肝癌發(fā)病的主要原因,DNMT 在乙型肝炎中的作用也受到關(guān)注,如LI 等[11]研究發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞癌中乙型肝炎病毒感染與DNMT表達(dá)關(guān)系密切,肝細(xì)胞癌組織中乙型肝炎病毒感染可上調(diào)DNMT表達(dá)[12]。康艷紅等[13]研究發(fā)現(xiàn),乙型肝炎病毒X 蛋白轉(zhuǎn)錄激活細(xì)胞DNMT 啟動(dòng)子,進(jìn)而上調(diào)DNMT表達(dá)。KOSTYUSHEV 等[14]研究發(fā)現(xiàn),慢性乙型肝炎患者DNMT 過(guò)表達(dá)。MADEDDU 等[15]研究發(fā)現(xiàn),慢性乙型肝炎患者DNMT1 對(duì)線粒體DNA甲基化狀態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。上述研究均表明DNMT 參與乙型肝炎的發(fā)病過(guò)程。

    本研究對(duì)慢性乙型肝炎患者血清DNMT1水平進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)乙型肝炎組血清DNMT1水平高于對(duì)照組;HBeAg陽(yáng)性組DNMT1水平高于HBeAg陰性組;慢性乙型肝炎患者血清DNMT1水平與AST、ALT、TBIL、TNF-α及Log HBV 呈正相關(guān),與肝組織炎癥活動(dòng)程度和肝纖維化程度關(guān)系密切。慢性乙型肝炎患者HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)化(即由陽(yáng)性轉(zhuǎn)化為陰性)為血清學(xué)的轉(zhuǎn)折點(diǎn),其轉(zhuǎn)化提示患者慢性乙型肝炎病程發(fā)展緩慢、遠(yuǎn)期預(yù)后良好及肝硬化發(fā)病率降低,患者經(jīng)過(guò)治療后HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)化表示抗病毒治療效果良好。AST、ALT、TBIL為肝功能的常用指標(biāo),其水平升高表明患者肝功能異常。TNF-α為常用的炎癥指標(biāo),其水平升高表明機(jī)體炎癥反應(yīng)程度升高。由此可見(jiàn),DNMT1 可能參與慢性乙型肝炎的發(fā)病過(guò)程,血清DNMT1水平在一定程度上可反映患者的肝功能損傷程度、炎癥活動(dòng)程度和纖維化程度、預(yù)后及療效。

    綜上所述,慢性乙型肝炎患者血清DNMT1水平升高,檢測(cè)血清DNMT1水平在患者肝功能損傷、炎癥程度、纖維化程度和預(yù)后評(píng)估中具有一定參考價(jià)值。

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