炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者血清DHEA、AMH及SHBG水平的影響

劉文娟，孫小紅，劉曉娟，毛世華，萬美英

（1.重慶三峽中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，重慶 404000；2.重慶市萬州區(qū)中醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 404000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是生殖系統(tǒng)常見的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，通常與內(nèi)分泌紊亂、代謝異常有關(guān)，多發(fā)于中青年女性[1]。臨床表現(xiàn)主要以高雄激素血癥為主的痤瘡、多毛和以排卵功能紊亂為主的生殖功能障礙，常伴有肥胖、胰島素抵抗等，不僅影響女性外在形象，且容易造成不孕[2-3]。硫酸脫氫表雄酮（DHEA）是由腎上腺合成的類固醇，是雄激素的組成成分之一，近年來研究發(fā)現(xiàn)，DHEA可能參與PCOS的形成；抗繆勒管激素（AMH）能夠反映原始卵細(xì)胞存量，提示卵巢功能；性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）能夠與游離狀態(tài)的雄激素結(jié)合運(yùn)輸，阻止雄激素發(fā)揮生物活性[4-6]。因此，DHEA、AMH及SHBG水平均與PCOS 密切相關(guān)。炔雌醇環(huán)丙孕酮片和二甲雙胍是臨床治療PCOS的常用藥物[7]。本研究擬探討PCOS患者血清DHEA、AMH及SHBG水平，以及經(jīng)炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍治療后的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月—2019年10月在重慶三峽中心醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的PCOS患者52例作為觀察組?；颊吣挲g19～44歲，平均（28.05±9.68）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合PCOS 國際指南診斷標(biāo)準(zhǔn)（2018）[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢器質(zhì)性病變；合并其他內(nèi)分泌疾病；近半年內(nèi)接受過激素治療；相關(guān)藥物過敏；相關(guān)藥物禁忌證。根據(jù)PCOS 國際指南（2018）[8]將患者分為1型組、2型組、3型組及4型組，分別有5、8、23及16例。1型患者臨床癥狀為同時具備超聲卵巢多囊樣改變、高雄激素臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵；2型患者臨床癥狀為超聲卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無排卵；3型患者臨床癥狀為高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵；4型患者臨床癥狀為超聲卵巢多囊樣改變及高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥。另取同期本院就診的有規(guī)律月經(jīng)周期、卵巢功能正常的育齡期女性55例作為對照組，年齡18～45歲，平均（27.36±10.42）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

研究對象月經(jīng)周期第3～5天抽取空腹靜脈血5 ml，離心后取血清。采用放射免疫法檢測血清DHEA，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清AMH，放射免疫試劑盒、酶聯(lián)免疫試劑盒均購于美國貝克曼庫爾特公司。采用美國羅氏公司的E411 全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清SHBG。觀察組于月經(jīng)或撤退性出血第5天起服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片和二甲雙胍。炔雌醇環(huán)丙孕酮片（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司），1片/d，連續(xù)服用21 d，停藥后在月經(jīng)來潮第5天繼續(xù)服用，共3個周期；二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司）500 mg/次，3次/d，療程3個月。采用同樣方法檢測對照組治療后血清DHEA、AMH及SHBG水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較用SNK-q法；相關(guān)性分析用Pearson 法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較

觀察組與對照組治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組DHEA、AMH 較對照組高（P＜0.05），SHBG 較對照組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較 （±s）

表1 兩組治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較 （±s）

組別 n DHEA/（μg/dl）AMH/（pmol/L）SHBG/（nmol/L）對照組 55 204.26±78.34 17.58±7.13 72.65±21.34觀察組 52 385.81±127.62 45.26±18.72 45.08±16.29 t值 8.922 10.213 7.480 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 觀察組不同亞型患者治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較

1型組、2型組、3型組及4型組治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。1型組血清DHEA、AMH水平高于3型組、4型組（P＜0.05），SHBG水平低于3型組、4型組（P＜0.05），2型組患者血清DHEA、AMH水平高于4型組（P＜0.05），SHBG水平低于4型組（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清DHEA、AMH及SHBG與PCOS病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清DHEA、AMH與PCOS病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P＜0.05），SHBG與PCOS病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表2 觀察組不同亞型患者治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較 （±s）

表2 觀察組不同亞型患者治療前血清DHEA、AMH及SHBG水平比較 （±s）

注：①與3型患者比，P＜0.05；②與4型患者比，P＜0.05。

組別 n DHEA/（μg/dl）AMH/（pmol/L）SHBG/（nmol/L）1型組 5 401.29±28.57①② 53.76±16.52①② 35.13±9.48①②2型組 8 397.58±46.15② 49.18±18.84② 42.85±12.16②3型組 23 391.62±88.36 43.42±25.79 50.26±22.49 4型組 16 352.75±75.13 34.68±22.43 56.08±23.55 F值 2.355 2.939 4.519 P值 0.041 0.037 0.018

表3 血清DHEA、AMH及SHBG與PCOS病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性參數(shù)

2.4 觀察組治療前后血清DHEA、AMH、SHBG水平比較

觀察組治療前后血清DHEA、AMH及SHBG水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后血清DHEA、AMH較治療前低（P＜0.05），SHBG較治療前高（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組治療前后血清DHEA、AMH、SHBG水平比較 （n=52，±s）

表4 觀察組治療前后血清DHEA、AMH、SHBG水平比較 （n=52，±s）

時間 DHEA/（μg/dl）AMH/（pmol/L）SHBG/（nmol/L）治療前 385.81±127.62 45.26±18.72 45.08±16.29治療后 236.48±83.45 21.58±10.31 70.46±23.17 t值 7.062 7.990 6.642 P值 0.000 0.000 0.000

3 討論

PCOS病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，通常與生殖代謝異常有關(guān)，臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，同時也是導(dǎo)致女性不孕的主要因素之一[9-10]。PCOS 還會增加糖尿病、高血壓等疾病風(fēng)險，給患者日常生活和身體健康帶來不利影響[11]。PCOS 臨床發(fā)病率為5%～10%，影響社會生育率[12]。

睪酮和DHEA是PCOS患者體內(nèi)分布的主要雄激素，是導(dǎo)致高雄激素血癥的原因[13]。DHEA 不具備生物活性，但是在酶催化下可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為睪酮，具有重要的致雄性作用[14]。AMH與卵巢功能密切相關(guān)，具有抑制原始卵泡募集、防止卵泡過早發(fā)育的重要作用，其水平直觀反映了卵巢的功能狀態(tài)[15]。PCOS患者具有小竇卵泡數(shù)目增加的臨床特征，而小竇卵泡是AMH的分泌來源，因此PCOS患者AMH水平高于正常女性[16]。SHBG 由肝臟分泌，PCOS患者體內(nèi)激素代謝異常，發(fā)生胰島素抵抗，從而抑制肝臟產(chǎn)生SHBG[17]。本研究中觀察組血清DHEA、AMH水平均高于對照組，SHBG水平低于對照組，與沈涌海等[6]、CALZADA 等[18]研究結(jié)果一致。2018年，PCOS最新國際診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，新指南更新了更多臨床意見，并進(jìn)一步完善了PCOS亞型分型，1～4型病情嚴(yán)重程度依次降低[8]。本研究中1型患者治療前血清DHEA、AMH水平均高于3型、4型患者，SHBG水平均低于3型、4型患者；2型患者治療前血清DHEA、AMH水平均高于4型患者，SHBG水平低于4型患者。Pearson相關(guān)性分析顯示，DHEA、AMH與PCOS病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，SHBG與PCOS病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果表明，隨著PCOS患者病情的加重，血清DHEA、AMH水平逐漸升高，血清SHBG水平逐漸下降。血清DHEA、AMH及SHBG水平與PCOS病情嚴(yán)重程度有相關(guān)性。

PCOS的臨床表現(xiàn)大多源自于雄激素水平過高和胰島素抵抗，因此在治療過程中，應(yīng)以降低雄激素和胰島素水平為目標(biāo)[19]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片的成分包括環(huán)丙孕酮和炔雌醇，前者具有強(qiáng)烈的抗雄激素作用，通過抑制促黃體生成素從而減少卵巢源性雄激素的合成，后者能夠促進(jìn)SHBG 合成以抑制雄激素活性，提高睪酮代謝，進(jìn)一步降低游離狀態(tài)的睪酮在血清中的水平[20-21]。二甲雙胍是胰島素增敏藥物，能夠提高器官組織對胰島素的攝取能力，糾正PCOS患者體內(nèi)的胰島素抵抗，并協(xié)同改善性激素分泌紊亂[22-23]。在本研究中，炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍治療后，PCOS患者血清DHEA、AMH水平均低于治療前，SHBG水平高于治療前，顯示出炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍治療的良好療效。

綜上所述，PCOS患者血清DHEA、AMH水平升高，SHBG水平降低。血清DHEA、AMH及SHBG 均能夠有效反映PCOS患者的病情嚴(yán)重程度。炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍對PCOS患者具有良好的療效，能夠有效改善患者血清DHEA、AMH及SHBG水平。