不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者性激素水平及認(rèn)知功能的影響*

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院 精神科，浙江 溫州 325000）

精神分裂癥為精神疾病之一，對(duì)患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能造成嚴(yán)重影響，尤其是認(rèn)知功能損害和陰性癥狀對(duì)患者的影響更為顯著[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，前額葉多巴胺功能下降與患者認(rèn)知功能缺陷關(guān)系密切，多巴胺水平和下丘腦-垂體-性腺軸的關(guān)系密切，影響性激素水平變化[2]。目前，抗精神分裂癥的治療以藥物治療為主，但即使服用藥物治療，仍有一部分患者認(rèn)知功能無(wú)明顯改善并存在認(rèn)知功能障礙持續(xù)存在的現(xiàn)象。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種安全無(wú)創(chuàng)的物理治療方法，在精神分裂癥的治療中應(yīng)用廣泛，并取得較好的效果[3-4]。但不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是否可通過(guò)影響精神分裂癥患者性激素水平而發(fā)揮治療作用尚需進(jìn)行研究。本文對(duì)不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)精神分裂癥患者性激素水平、精神癥狀及認(rèn)知功能改善情況進(jìn)行研究，探討不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是否通過(guò)影響性激素水平而發(fā)揮對(duì)精神分裂癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月—2019年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院就診的精神分裂癥患者200例作為實(shí)驗(yàn)組，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組100例。A組給予低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，B組給予高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。選取同期健康體檢者100例作為對(duì)照組。A組男性48例，女性52例；年齡（35.46±3.17）歲。B組男性46例，女性54例；年齡（35.87±3.22）歲。對(duì)照組男性51例，女性49例；年齡（35.71±3.42）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)組為首發(fā)精神分裂癥；②對(duì)照組身體健康，無(wú)精神分裂癥家族史；②兩組1個(gè)月內(nèi)無(wú)重大創(chuàng)傷事件、無(wú)輸血史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②其他精神疾病、腦外傷等疾?。虎坌锞苹蛩幬餅E用史；④嚴(yán)重貧血、內(nèi)分泌疾病及血液系統(tǒng)疾病；⑤入組前3個(gè)月用過(guò)電休克治療；⑥妊娠期或哺乳期女性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。3組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療實(shí)驗(yàn)組入院后給予阿立哌唑口崩片（商品名：博思清，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：5 mg×20 粒，批號(hào)：171015、171114、180204、180307、160801）單一藥物治療。起始劑量10 mg/d，根據(jù)治療情況，2周內(nèi)逐漸增加到穩(wěn)定劑量10～30 mg/d。研究期間不得使用其他抗精神病藥物治療。如患者有睡眠障礙，酌情給予右佐匹克隆片（商品名：文飛，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，規(guī)格：3 mg×7 粒，批號(hào)：20170822、20171010、201712261、201802242、201805111）1～3 mg/d，口服。

1.2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療采用YRDCCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司），8 字形線圈，進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。A組進(jìn)行低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：選擇右側(cè)前額葉為刺激部位，線圈與顱骨平行放置，刺激頻率為1 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，每串刺激1 s，間歇3 s，治療20 min；B組進(jìn)行高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：選擇左側(cè)前額葉為刺激部位，線圈與顱骨平行放置，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，每串刺激1 s，間歇11 s，治療20 min。治療5次/周，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清泌乳素（Prolactin,PRL）水平測(cè)定采集實(shí)驗(yàn)組治療前后、對(duì)照組體檢當(dāng)天外周靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，采用放射免疫法測(cè)定PRL水平（試劑和儀器購(gòu)自美國(guó)羅氏Cobas公司），由同1名檢測(cè)人員檢測(cè)完成。

1.3.2 采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative symptoms scale,PANSS）評(píng)估精神癥狀實(shí)驗(yàn)組于治療前后、對(duì)照組于體檢當(dāng)天進(jìn)行PANSS 量表測(cè)試。PANSS 量表共30項(xiàng)，每項(xiàng)分值1～7分：陽(yáng)性量表共7項(xiàng)，得分7～49分；陰性量表共7項(xiàng)，得分7～49分；一般精神病理量表共16項(xiàng)，得分16～112分?？偡?0～210分，量表評(píng)定由2名高年資心理學(xué)專業(yè)人員完成。

1.3.3 采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)量表（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS）評(píng)估認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)組于治療前后、對(duì)照組于體檢當(dāng)天進(jìn)行RBANS 量表測(cè)試。RBANS 量表共有12個(gè)條目5個(gè)因子（即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)、言語(yǔ)功能、注意力及延遲記憶），每個(gè)因子原始分均轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)分100分，總分為5個(gè)因子標(biāo)準(zhǔn)分之和。量表評(píng)定由2名高年資心理學(xué)專業(yè)人員完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，比較用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析用Pearson 法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PRL水平、RBANS和PANSS評(píng)分比較

兩組血清PRL水平、RBANS和PANSS評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組血清PRL水平和PANSS 陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分及總分較高；而RBANS評(píng)分較低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組血清PRL水平、RBANS和PANSS評(píng)分比較 （±s）

表1 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組血清PRL水平、RBANS和PANSS評(píng)分比較 （±s）

組別 n PRL/（ng/ml）RBANS評(píng)分PANSS陽(yáng)性癥狀分 陰性癥狀分 總分對(duì)照組 100 12.56±3.47 487.16±8.61 8.21±0.94 8.54±1.02 35.16±1.23實(shí)驗(yàn)組 200 26.51±3.62 374.54±15.97 21.43±6.02 22.04±5.76 84.26±8.61 t值 31.897 65.860 21.810 23.237 56.692 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 精神分裂癥患者血清PRL水平與RBANS和PANSS評(píng)分的相關(guān)性

精神分裂癥患者血清PRL水平與RBANS評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；而與PANSS 陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分及總分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 A組與B組治療前后血清PRL和PANSS評(píng)分的差值比較

A組與B組治療前后血清PRL和PANSS評(píng)分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組治療前后的變化幅度更大。見(jiàn)表3。

2.4 A組與B組治療前后PANSS評(píng)分的差值比較

A組與B組治療前后PANSS 陽(yáng)性癥狀分和陰性癥狀分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組PANSS 陽(yáng)性癥狀分差值較低；PANSS陰性癥狀分差值較高（P＜0.05）。兩組治療前后PANSS總分的差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表2 精神分裂癥患者RBANS和PANSS評(píng)分與血清PRL水平的相關(guān)性

表3 A組與B組治療前后血清PRL、PANSS評(píng)分的差值比較 （n=100，±s）

表3 A組與B組治療前后血清PRL、PANSS評(píng)分的差值比較 （n=100，±s）

組別 PRL/（ng/ml）PANSS評(píng)分A組 7.12±0.84 -78.91±6.35 B組 8.87±0.78 -98.16±7.03 t值 15.267 20.320 P值 0.000 0.000

表4 A組與B組治療前后PANSS評(píng)分的差值比較 （n=100，±s）

表4 A組與B組治療前后PANSS評(píng)分的差值比較 （n=100，±s）

組別 陽(yáng)性癥狀分 陰性癥狀分 總分A組 7.83±0.91 6.65±0.81 21.64±7.15 B組 3.75±0.84 9.13±0.94 23.05±7.24 t值 32.945 19.986 1.386 P值 0.000 0.000 0.167

3 討論

精神分裂癥作為一種慢性疾病，致殘率比較高。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中多巴胺假說(shuō)認(rèn)為多巴胺通路主要與幻覺(jué)、妄想等陽(yáng)性癥狀關(guān)系密切，多巴胺可影響性激素的合成和釋放，性激素水平的變化反過(guò)來(lái)影響多巴胺水平，從而引起一系列精神癥狀[5-6]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)在精神分裂癥患者的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[7]。性激素水平變化與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能關(guān)系密切，BRATEK 等[8]的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清RPL水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。袁秀霞等[9]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清PRL水平與PANSS評(píng)分關(guān)系密切。本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清PRL水平升高，RBANS評(píng)分降低，PANSS 陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、總分均升高；精神分裂癥患者血清PRL水平與PANSS評(píng)分呈正相關(guān)，與PANSS陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、總分呈負(fù)相關(guān)。表明精神分裂癥患者存在性激素水平異常、精神狀態(tài)異常和認(rèn)知功能障礙。性激素水平與患者精神狀態(tài)和認(rèn)知功能關(guān)系密切，性激素水平在精神分裂癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能為精神分裂癥患者多巴胺水平異常，多巴胺水平影響性腺軸，從而影響性激素水平；導(dǎo)致PRL水平升高，PRL水平升高反過(guò)來(lái)影響多巴胺，引起患者精神癥狀異常和認(rèn)知功能障礙。

精神分裂癥的治療手段主要為藥物治療以及電休克治療等。藥物治療起效慢，常需要＞2周才可起效。雖然新型的抗精神病藥物在精神分裂癥的治療中取得較大的進(jìn)步，但仍有部分患者治療無(wú)效，或者因治療時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用貴及副反應(yīng)大等無(wú)法進(jìn)行有效治療[10-11]。電休克治療雖治療效果較好，但其需要麻醉，操作復(fù)雜及副作用大，難以被患者接受[12]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為一種新技術(shù)，根據(jù)刺激頻率大小分為低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，低頻和高頻刺激對(duì)大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的作用是完全相反的，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可抑制皮質(zhì)產(chǎn)生興奮，而高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激促使皮質(zhì)產(chǎn)生興奮[14-15]。低頻和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激雖作用機(jī)制不同，但對(duì)精神分裂癥均有治療效果，可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。桂燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥療效顯著，可降低精神分裂癥患者PANSS 陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分和總分，提高RBANS評(píng)分。李朝暉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善精神分裂癥患者PANSS的陰性癥狀評(píng)分，改善患者認(rèn)知功能。本文研究發(fā)現(xiàn)，B組治療前后血清PRL和PANSS評(píng)分的變化幅度大于A組?？梢?jiàn)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激均可降低精神分裂癥患者血清PRL水平，改善患者精神癥狀和認(rèn)知功能，但B組降低血清PRL水平、改善PANSS 陰性癥狀評(píng)分和RBANS評(píng)分的效果優(yōu)于A組，A組改善PANSS評(píng)分陽(yáng)性評(píng)分的效果優(yōu)于B組。A組改善PANSS評(píng)分陽(yáng)性評(píng)分的效果優(yōu)于B組。分析可能與下列因素有關(guān)：低頻刺激具有2～3 cm的穿透深度和0.5～1.0 cm的空間分辨率，對(duì)患者局部神經(jīng)元有易化作用；低頻刺激可減少刺激區(qū)域的皮質(zhì)興奮性，降低腦區(qū)活動(dòng)。對(duì)于其具體機(jī)制尚需做進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

綜上所述，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激均可改善精神分裂癥患者精神癥狀和認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與降低血清PRL水平有關(guān)。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激降低改善PANSS 陰性癥狀評(píng)分和RBANS評(píng)分的效果更顯著，低頻組改善RBANS評(píng)分陽(yáng)性評(píng)分的效果更顯著，臨床可根據(jù)患者情況選擇個(gè)體化的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激方法。