發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者病死率及臨床特征的Meta分析*

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 傳染科 遼寧 沈陽 110001）

2011年，中國學(xué)者首次分離出發(fā)熱伴血小板減少綜合征（sever fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）的病原體，命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病 毒（sever fever with thrombocytopenia syndrome virus,SFTSV），其傳播途徑主要為蜱蟲叮咬。迄今為止，世界范圍內(nèi)許多研究均報(bào)道SFTS病死率及其臨床特征，中國SFTS病死率為11.2%～30.0%[1]。作為中國的鄰國，韓國學(xué)者報(bào)道的SFTS病死率為10.9%～45.7%[2-4]。目前，對(duì)SFTS病死率及相應(yīng)臨床表現(xiàn)的報(bào)道，各研究間存在一定的差異，并且缺少系統(tǒng)的總結(jié)。因此，為更全面準(zhǔn)確地了解SFTS的病死率及臨床特征，筆者基于已發(fā)表的文獻(xiàn)，通過Meta分析分別計(jì)算中國和韓國SFTS患者的合并病死率及其臨床特征的合并陽性率。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CMB、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集相關(guān)臨床研究，并手動(dòng)檢索參考文獻(xiàn)，檢索范圍為2010年1月—2019年12月。檢索采用MeSH 詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞為：發(fā)熱伴血小板減少綜合征。英文檢索詞為SFTS、severe fever with thrombocytopenia syndrome。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①首先所選研究中涉及的SFTS患者符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：a 從患者的標(biāo)本中分離出SFTSV；b 通過qRT-PCR 從患者血清中檢測(cè)到SFTSVRNA；c 同一患者血清抗體滴度恢復(fù)期較急性期相比升高≥4倍。②同一作者的研究使用相同或者重疊的數(shù)據(jù)時(shí)，選擇包含人群最多的文章。③文章類型為無對(duì)照的觀察性研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①排除樣本量＜20例的小規(guī)模研究；②被指定為摘要、病例報(bào)告、綜述及未發(fā)表的資料；③日本地區(qū)主要為散發(fā)的病例報(bào)告，截止時(shí)間為2019年12月，僅有1篇研究納入49例病例并進(jìn)行回顧性觀察研究，另1篇研究中SFTS患者數(shù)僅為11例，故未將日本地區(qū)SFTS患者納入研究；④文獻(xiàn)中未描述SFTS患者臨床癥狀。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①主要結(jié)局指標(biāo)為病死率；②次要結(jié)局指標(biāo)包括SFTS患者主要的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，例如體溫、血小板和白細(xì)胞數(shù)值、腹痛、腹瀉及出血傾向等。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)估

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步的篩選，然后閱讀全文，最終選定納入的文獻(xiàn)。如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助判定。從每篇符合條件的文章中摘錄以下信息：第一作者、發(fā)表年份、國家、患者數(shù)量、死亡例數(shù)及每個(gè)臨床特征的陽性例數(shù)。采用QUADAS-2 量表評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[5]。

1.5 發(fā)表偏倚的檢測(cè)

使用漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用STATA 11 軟件對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。選擇I2來反應(yīng)研究間的異質(zhì)性。I2＜50%及P＞0.1 采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)每項(xiàng)研究，采用廣義倒方差模型[6]對(duì)SFTS的病死率及每個(gè)臨床特征的陽性率進(jìn)行加權(quán)合并，得出合并陽性率及其95% CI。該方法的特點(diǎn)是根據(jù)樣本量的大小給不同的研究賦予不同的權(quán)重。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初篩出相關(guān)文獻(xiàn)1 574篇，閱讀摘要后，排除1 500篇。剩余74篇通過閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除50篇，最終24篇研究共4 582例患者納入研究。對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果提示納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均較高?；拘畔⒓拔墨I(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表見表1和圖1。

表1 納入Meta分析的24項(xiàng)研究基本信息

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.2 中國地區(qū)SFTS患者的合并病死率

納入21個(gè)研究，共4 320例。各研究間無異質(zhì)性（χ2=32.9，df=20，I2=37.7%，P=0.042），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，用D-L 法合并的病死率為16.6%（95% CI：0.155，0.177）。見圖2。

2.3 韓國地區(qū)SFTS患者的合并病死率

納入3個(gè)研究，共262例，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=21.71，df=2，I2=90.8%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，用D-L 法合并的病死率為28.8%（95% CI：0.104，0.471）。見圖3。

2.4 SFTS患者臨床表現(xiàn)的合并陽性率

中國和韓國SFTS患者臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱伴乏力，白細(xì)胞及血小板減少為主。中國SFTS患者胃腸道癥狀以厭食（77.2%）、惡心（54.2%）為主；而韓國SFTS患者胃腸道癥狀以腹瀉（50.9%）為主（各臨床表現(xiàn)的合并陽性率）。見表2、3和圖4、5。

2.5 異質(zhì)性分析

SFTS患者各臨床表現(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示納入的研究有異質(zhì)性，分析原因可能為研究者對(duì)于臨床癥狀判定標(biāo)準(zhǔn)的不同所致。參考文獻(xiàn)[1]、[11]、[15]和[16]將發(fā)熱定義為體溫≥38℃；參考文獻(xiàn)[12]將發(fā)熱定義為體溫≥37.5℃；參考文獻(xiàn)[8]和[22]將發(fā)熱定義為體溫≥39℃。大部分研究將血小板減少癥定義血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，但參考文獻(xiàn)[11]將血小板減少定義為＜150×109/L，參考文獻(xiàn)[22]將血小板減少定義為＜30×109/L。這些均可導(dǎo)致異質(zhì)性的存在，對(duì)異質(zhì)性較大的研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.6 漏斗圖分析

圖2 中國SFTS患者的合并病死率Meta分析森林圖

圖3 韓國SFTS患者的合并病死率Meta分析森林圖

表2 中國SFTS患者臨床表現(xiàn)的合并陽性率

表3 韓國SFTS患者臨床表現(xiàn)的合并陽性率

圖4 中國SFTS患者臨床表現(xiàn)合并率Meta分析森林圖

圖5 韓國地區(qū)SFTS患者臨床表現(xiàn)合并率Meta分析森林圖

通過繪制相關(guān)指標(biāo)的漏斗圖，可以看出所納入的文獻(xiàn)呈較明顯的偏態(tài)性分布，其中病死率、乏力及出血的漏斗圖基本呈左右對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小。血小板、嘔吐及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等指標(biāo)對(duì)稱性較差，提示存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的存在可以部分解釋為異質(zhì)性較大的原因。見圖6。

圖6 研究指標(biāo)發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

自2011 中國科學(xué)家在河南省確診首例SFTS患者以來，全國其他省份及韓國、日本和越南地區(qū)均報(bào)道SFTS 確診病例[27]。中國地區(qū)報(bào)道的SFTS患者數(shù)2011年為511例，2012年增加將近1 500例，最初的病死率高達(dá)30%[28]。但隨著越來越多的研究出現(xiàn)，這一數(shù)值有所下降，病死率為11%～30%。本文將文獻(xiàn)報(bào)道的SFTS患者病死率進(jìn)行加權(quán)合并后得到中國地區(qū)SFTS患者的病死率為16.6%，韓國地區(qū)SFTS患者的合并病死率為28.8%，日本地區(qū)最近一項(xiàng)研究提示SFTS病死率為30.6%。各地病死率的不同考慮主要與SFTSV菌株的差異有關(guān)。迄今為止已經(jīng)分離出的SFTSV 被分為5型（A～F），中國大陸地區(qū)流行SFTSV菌株大多數(shù)屬于基因型A、D和F型，中國舟山群島流行的SFTSV菌株基因型為B、E型；而韓國和日本地區(qū)以B、E型為主，并且B型很有可能起源于韓國。其通過候鳥的遷徙將感染SFTSV的蜱蟲傳播到日本和中國的舟山地區(qū)[29]，并且在此過程中發(fā)生基因重配，提示不同的菌株毒性很有可能存在差異。近期韓國一項(xiàng)研究表明，雪貂感染不同基因型的SFTSV 病死率不同，其中感染B型SFTSV的雪貂病死率（36.1%）最高，感染A型SFTSV的雪貂病死率（10.0%）最低[30]。因此，SFTSV的致病性與其基因型的關(guān)聯(lián)需要更多的研究者進(jìn)行深入的研究。

＞90%患者職業(yè)為農(nóng)民或林場(chǎng)工人，入院時(shí)間集中在本年度的5月至10月，人們外出活動(dòng)的頻率增加，很容易被蜱蟲叮咬，這也間接證實(shí)蜱蟲為SFTSV的傳播媒介。因此在從事戶外活動(dòng)時(shí)，要注意做好個(gè)人防護(hù)。本文所納入的患者平均年齡＞50歲，死亡組患者的平均年齡及SFTSV的病毒載量要高于非死亡組，提示高齡和高病毒載量為SFTS 死亡的危險(xiǎn)因素[12、20]。SFTS患者從發(fā)作到開始住院治療的間期越長，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)就越高，并且利巴韋林可以降低SFTSV載量＜1×106拷貝/ml 患者的病死率[20]。

除發(fā)熱、白細(xì)胞及血小板減少等典型的臨床表現(xiàn)外，中國地區(qū)SFTS患者出現(xiàn)肌肉疼痛的概率為49.1%，并且回歸分析顯示肌酸激酶的升高與SFTS患者的病死率相關(guān)，其在重癥患者中的比例＞50%[31]。筆者團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道過1例SFTSV相關(guān)的橫紋肌溶解[32]，韓國[33]及日本[34]也有SFTS患者出現(xiàn)橫紋肌溶解的報(bào)道。因此，對(duì)出現(xiàn)肌肉疼痛的SFTS患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該警惕出現(xiàn)肌炎及橫紋肌溶解等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，早期給予干預(yù)。中國地區(qū)SFTS患者的胃腸道癥狀以厭食及惡心為主，而韓國及日本地區(qū)以腹瀉為主要表現(xiàn)。造成這種差異的原因，推測(cè)是由于不同的人種腸道菌群存在差異[35]。最近的一項(xiàng)研究表明，SFTS患者的腸道菌群與健康人有差異，并通過分析得出關(guān)鍵血清酶水平、嘔吐、感染和病死率與腸道菌群有相關(guān)性[36]。既往研究表明，出血表現(xiàn)可以作為SFTS患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[31]。本研究提示，韓國SFTS患者出現(xiàn)出血表現(xiàn)的陽性率較高，這一數(shù)據(jù)與韓國SFTS患者病死率較高相符合。中國地區(qū)SFTS患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的概率為30.5%，并且多項(xiàng)研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是SFTS患者死亡的危險(xiǎn)因素[8，20]。

本Meta分析也存在一些局限性，主要為所納入的研究對(duì)于臨床特征的定義存在一定的差異，進(jìn)而導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生；其次，由于在不同的文章中，SFTS患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的形式不統(tǒng)一，故未對(duì)其進(jìn)行Meta分析；最后，Meta分析的結(jié)果受初步研究質(zhì)量的影響。

綜上所述，中國地區(qū)SFTSV感染患者的合并病死率低于韓國地區(qū)，發(fā)熱、乏力、血小板減少及白細(xì)胞減少為所有SFTS患者的共同臨床表現(xiàn)，區(qū)別在于中國SFTSV感染患者的胃腸道癥狀以惡心及厭食為主要表現(xiàn)，而韓國地區(qū)主要表現(xiàn)為腹瀉，并且出血表現(xiàn)較常見。