急性ST段抬高型心肌梗死患者溶栓成功后最佳介入治療時(shí)機(jī)的探討

羅程 苗林 王紅 梁文武 楊帆

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院心內(nèi)科（廣西柳州545005）

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是最嚴(yán)重的心血管疾病之一，我國(guó)注冊(cè)登記研究（CAMI）[1]示STEMI的住院病死率高達(dá)6.42%，STEMI的治療仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。梗死血管盡早有效的恢復(fù)再灌注是降低病死率、致殘率，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵措施[2]，強(qiáng)調(diào)“時(shí)間即是心肌”。再灌注治療方案中，直接PCI 比靜脈溶栓臨床療效更佳[3]。但是對(duì)于地處偏遠(yuǎn)的基層醫(yī)院，缺少冠脈介入診療相關(guān)的設(shè)備及團(tuán)隊(duì)人員，又難以在短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)醫(yī)院行介入診療，選擇溶栓治療后再早期轉(zhuǎn)運(yùn)行PCI，是最合理而行之有效的再灌注治療方案。近年來(lái)，我國(guó)以及歐美的STEMI 管理指南[3-4]均推薦，溶栓成功后2～24 h 行介入治療。但具體時(shí)間窗無(wú)進(jìn)一步推薦。本文旨在探討STEMI患者溶栓成功后進(jìn)行介入治療的最佳時(shí)機(jī)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為單中心觀察性研究，2017年1月至2019年2月在我院合作基層醫(yī)院收治的STEMI患者共116例，均于溶栓時(shí)間窗內(nèi)在基層醫(yī)院接受溶栓治療且溶栓成功，隨后轉(zhuǎn)入我院，在靜脈溶栓結(jié)束后2～24 h 行PCI，包括支架植入術(shù)和血栓抽吸術(shù)。根據(jù)溶栓結(jié)束后至介入診療開(kāi)始（以插入動(dòng)脈鞘管時(shí)計(jì)算）的時(shí)機(jī)，分為早期介入（2～5 h）組58例，晚期介入（5～24 h）組58例。STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年我國(guó)STEMI 診治指南[5]。溶栓成功的標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合以下三點(diǎn)：（1）溶栓后2 h 內(nèi)胸痛等心肌缺血癥狀完全消失或明顯緩解；（2）心電圖中抬高的ST段下降至少超過(guò)50%。（3）肌鈣蛋白T 峰值提前至發(fā)病后12 h 內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性休克；（2）嚴(yán)重肝腎肺功能不全；（3）惡性腫瘤患者；（4）活動(dòng)性出血患者；（5）陳舊性心肌梗死患者；（6）冠狀動(dòng)脈造影檢查（CAG）發(fā)現(xiàn)冠脈病變輕，無(wú)需進(jìn)行介入治療。該研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)核查通過(guò)。

1.2 一般資料比較上述兩組的一般資料，早期介入組發(fā)病到介入時(shí)間顯著低于晚期介入組（P＜0.001）。其余一般資料組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

1.3 方法所有患者均在溶栓結(jié)束后2～24 h 內(nèi)經(jīng)過(guò)橈動(dòng)脈入徑（如失敗改為肱動(dòng)脈或股動(dòng)脈）行CAG，根據(jù)CAG 結(jié)果針對(duì)罪犯血管中左主干狹窄程度≥50%或冠脈主要分支狹窄程度≥70%、自發(fā)夾層、潰瘍的病變，植入雷帕霉素藥物涂層支架。針對(duì)血栓負(fù)荷重者，采取血栓抽吸術(shù)。介入治療前已經(jīng)服用300 mg 阿司匹林、300～600 mg 硫酸氫氯吡格雷片或180 mg 替格瑞洛。介入治療后皮下注射低分子肝素抗凝3～5 d，1年內(nèi)常規(guī)量雙聯(lián)抗血小板治療。

1.4 觀察指標(biāo)和隨訪所有患者術(shù)后30 d 經(jīng)門(mén)診隨訪，術(shù)后1年經(jīng)電話隨訪。隨訪觀察指標(biāo)：術(shù)后3 d 內(nèi)以及術(shù)后30 d 使用飛利浦EPIQ5 彩色多普勒超聲系統(tǒng)行心腔四切面測(cè)定左室舒張末徑（LVDd），采用Simpson 法測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；治療后1年內(nèi)不良事件隨訪情況，包括死亡；再發(fā)心梗：ST段再次抬高、胸痛持續(xù)至少30 min 且肌鈣蛋白升高至正常范圍上限3倍；再發(fā)心肌缺血：持續(xù)5～30 min的胸痛伴或不伴ST段或T 波動(dòng)態(tài)改變；新發(fā)心力衰竭：急性心梗6 h后出現(xiàn)新的肺部啰音，影像學(xué)提示肺水腫等心衰改變，需要藥物治療。出血：采用TIMI 出血分級(jí)法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo)的比較比較術(shù)后3 d和30 d的LVEF，早期介入組均較晚期介入組顯著升高（49.59±6.34）%vs.（46.55±7.14）%，P=0.017；（52.63±5.19）%vs.（49.57±5.72）%，P=0.003；比較術(shù)后3 d和術(shù)后30 d的LVDd，早期介入組均較晚期介入組顯著減?。?8.41±6.88）mmvs.（51.82±5.40）mm，P=0.004；（47.59±5.01）mmvs.（52.06±5.95）mm，P=0.001。見(jiàn)表2。

2.2 總體療效的比較術(shù)后30 d 早期介入組心臟復(fù)合終點(diǎn)事件（包括死亡、再梗、再發(fā)心肌缺血、腦卒中、新發(fā)心衰）總發(fā)生率（19%）顯著低于晚期介入組（36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng)的比較術(shù)后30 d 兩組的TIMI 出血（主要出血、小出血、輕微出血和總出血）發(fā)生率比較無(wú)明顯差異。見(jiàn)表4。

2.4 預(yù)后隨訪情況1年隨訪兩組死亡、再梗、再發(fā)心肌缺血、腦卒中和復(fù)合終點(diǎn)事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

3 討論

已經(jīng)證實(shí)，STEMI發(fā)病后越快成功的實(shí)施再灌注治療，預(yù)后越佳，而直接PCI能夠有效開(kāi)通罪犯血管，是首選的再灌注治療手段[3]。但是在我國(guó)眾多農(nóng)村地區(qū)STEMI發(fā)病率逐年升高，病死率已經(jīng)大幅度超過(guò)城市地區(qū)，面臨著缺少直接PCI條件的醫(yī)院，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題[6]，長(zhǎng)時(shí)間的轉(zhuǎn)運(yùn)使直接PCI的時(shí)間優(yōu)勢(shì)大大下降。因此，溶栓結(jié)合PCI[7]作為一種提高再灌注療效的策略，越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，在不能及時(shí)行直接PCI（延誤60～90 min 以上）的患者中，癥狀開(kāi)始后短時(shí)間內(nèi)開(kāi)始溶栓再行介入診療，與直接PCI 相比，PCI 前造影所見(jiàn)血栓負(fù)荷明顯降低，PCI 前和PCI后的TIMI 血流更佳[8]；30 d 主要復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)差異[9]，且優(yōu)于溶栓后保守治療[10]和擇期PCI治療[11]。EARLY-MYO Trial 試驗(yàn)[8]中，半量阿替普酶溶栓結(jié)合PCI 治療的術(shù)前TIMI 血流優(yōu)于直接PCI，復(fù)合終點(diǎn)事件與直接PCI組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ASSENT-4PCI試驗(yàn)[12]結(jié)果提示主要終點(diǎn)事件顯著增加；如延期、擇期（＞24 h）施行PCI，心肌缺血、再梗的高發(fā)生率可使溶栓益處降低[13]；LIU 等[14]等薈萃分析發(fā)現(xiàn)溶栓后2～24 h 之內(nèi)介入治療能夠獲得與直接PCI相似的短期預(yù)后，并且明顯優(yōu)于缺血引導(dǎo)治療或延遲PCI。因此近幾年STEMI 管理指南推薦[3-4]，溶栓成功后行冠脈造影并行血運(yùn)重建的時(shí)間窗為2～24 h，但2～24 h時(shí)間窗跨度較長(zhǎng)，早期或晚期行介入治療對(duì)臨床預(yù)后是否有差別，何時(shí)為最佳的時(shí)間段仍未明確。

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information between the two groups例（%）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表2 兩組患者心功能指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

項(xiàng)目術(shù)后3 d LVEF（%）術(shù)后3 d LVDd（mm）術(shù)后30 d LVEF（%）術(shù)后30 d LVDd（mm）早期介入組（n=58）49.59±6.34 48.41±6.88 52.63±5.19 47.59±5.01晚期介入組（n=58）46.55±7.14 51.82±5.40 49.57±5.72 52.06±5.95 t值2.422 2.976 3.016 3.397 P值0.017 0.004 0.003 0.001

表3 兩組患者總體療效的比較Tab.3 Comparison of overall efficacy between the two groups例（%）

表4 兩組患者不良反應(yīng)的比較Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

表5 兩組患者預(yù)后隨訪的比較Tab.5 Comparison of prognosis and follow-up between the two groups例（%）

本研究將符合條件的患者按照溶栓至介入時(shí)間2～5 h、5～24 h分為早期介入組和晚期介入組，這參考了MADAN 等[15]的Meta分析和TRANSFER-AMI[16]的方法，以上研究結(jié)果分別提示溶栓后4 h和6 h 內(nèi)行介入診療較延期PCI組可顯著減少30 d 終點(diǎn)事件。另外，最近的EARLY-MYO 試驗(yàn)[8]溶栓后短時(shí)間內(nèi)（中位數(shù)310 min）即PCI，可能是取得與直接PCI 相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩缘脑蛑弧?/p>

盡管患者癥狀明顯緩解且ST段回落達(dá)到50%，肌鈣蛋白峰值提前，但是仍有相當(dāng)一部分患者PCI前TIMI血流仍為0-1級(jí)，分析其原因，一方面癥狀緩解程度為患者和醫(yī)療人員主觀判斷，容易產(chǎn)生偏差，另外ST段回落超過(guò)50%作為間接指標(biāo)，對(duì)于判斷再灌注成功的特異性未達(dá)到100%[17]；更重要的是，ST段顯著回落主要反映的是微循環(huán)的開(kāi)放和心肌的成功再灌注，與心外膜血流開(kāi)通情況并不完全相符合[17]。晚期介入組PCI 前3級(jí)血流較早期介入組有增多趨勢(shì)，可能與該組特異性纖溶酶原激活劑全量使用比率較多有關(guān)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究提示STEMI溶栓成功后早期（＜5 h）行介入治療有利于心功能進(jìn)一步恢復(fù)，考慮可能的原因：（1）介入治療前相當(dāng)一部分患者TIMI 血流為0 - 1級(jí)，盡管這些患者微循環(huán)可能已經(jīng)開(kāi)放，但是沒(méi)有足夠的心外膜血流，心功能的恢復(fù)有限；（2）即使溶栓成功，仍然存在復(fù)發(fā)心肌缺血高風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為ST段再次上抬、胸痛復(fù)發(fā)等，在NORDISTEMI試驗(yàn)[13]中，高達(dá)27%的溶栓后患者出現(xiàn)溶栓失敗、再發(fā)心肌缺血等情況需要緊急介入治療。KHALFALLAH 等[18]等發(fā)現(xiàn)，溶栓成功后＜12 h和12～24 h 行介入治療兩組間LVEF 無(wú)明顯差異，與本研究結(jié)果有差異，可能因?yàn)槿?2 h 作為分隔的時(shí)間點(diǎn)明顯大于本研究的5 h。

本研究在不良事件方面結(jié)果顯示，30 d 復(fù)合終點(diǎn)事件早期介入組顯著低于晚期介入組，提示溶栓后早期2～5 h 行介入治療有助于改善患者預(yù)后。這與MADAN 等[15]的Meta分析以及KHALFALLAH等[18]等的研究結(jié)論基本一致。不同的是上述兩項(xiàng)研究結(jié)果為早期介入治療可減少再發(fā)心肌缺血，本研究早期介入組再發(fā)心肌缺血有減少趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和樣本量偏小相關(guān)。TRANSFER-AMI[16]試驗(yàn)中，纖溶后早期（＜6 h，中位數(shù)時(shí)間3.9 h）行PCI 與延期PCI（＞6 h，中位數(shù)時(shí)間22.7 h）相比，主要復(fù)合終點(diǎn)、再發(fā)心肌缺血、新發(fā)心衰均顯著下降，而出血并未增多。本研究新發(fā)心衰在兩組中對(duì)比雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在早期介入組中已經(jīng)有減少趨勢(shì)，LVEF、LVDd 比較的結(jié)果支持了早期介入治療具有改善心功能的作用。

針對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI的STEMI患者，繞行急診科直達(dá)導(dǎo)管室的策略已經(jīng)證實(shí)可以降低院內(nèi)病死率，縮短總?cè)毖獣r(shí)間，并成為標(biāo)準(zhǔn)流程[19]。但對(duì)于接受溶栓治療后的患者，啟動(dòng)介入治療時(shí)間相對(duì)容易受到忽略和拖延。而本研究提示，在轉(zhuǎn)運(yùn)距離較遠(yuǎn)而不能及時(shí)直接PCI的地區(qū)，STEMI患者溶栓治療成功后早期轉(zhuǎn)移并在2～5 h 行PCI 可促進(jìn)左心收縮功能恢復(fù)，降低30 d 心臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率并改善預(yù)后，值得進(jìn)一步重視和推廣。

本研究仍存在一定的局限性和問(wèn)題：1年時(shí)通過(guò)電話隨訪患者難以統(tǒng)計(jì)心力衰竭情況；單中心觀察性研究，病例數(shù)偏少；基層醫(yī)院條件受限，特異性纖溶酶原激活劑比率較低，影響結(jié)果判斷；預(yù)后改善的優(yōu)勢(shì)是否主要因?yàn)檠?-1級(jí)患者受益仍不明確等。在未來(lái)研究中可設(shè)計(jì)為前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步深入比較。