腎上腺皮質(zhì)癌術(shù)后復(fù)發(fā)再手術(shù)切除的療效和預(yù)后因素分析

楊華安 李志勇 郭勝杰 堯凱 李永紅 葉云林 王延軍 陳東 吳志明 董培 張志凌 劉卓煒 秦自科 韓輝 周芳堅(jiān)

1中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科（廣州510060）；2重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科（重慶401120）

腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種發(fā)生于腎上腺皮質(zhì)的罕見腫瘤，發(fā)病率為每年0.7～2.0/1 000 000[1-2]。ACC 惡性程度高，術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，5年生存率低于30%[3-7]。由于發(fā)病率低，國內(nèi)外有關(guān)腎上腺皮質(zhì)癌診治的研究報(bào)道均不多見，特別是國內(nèi)僅見于幾個(gè)大的醫(yī)療中心及散在的個(gè)案報(bào)道[8-12]。手術(shù)切除是ACC 最重要的治療手段，但術(shù)后可接近至85%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前對ACC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療效果尚不明確，本研究回顧性分析中山大學(xué)腫瘤防治中心收治的ACC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討外科手術(shù)在ACC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者治療中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2000年4月至2017年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心診治的38例ACC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次（外院）病理報(bào)告為ACC，復(fù)發(fā)后經(jīng)我中心再手術(shù)診斷為ACC患者。（2）初次外院病理報(bào)告非ACC，但經(jīng)我中心病理復(fù)核診斷ACC，再手術(shù)后病理診斷為ACC患者。（3）我中心病理復(fù)核（外院）初次病理診斷為ACC，復(fù)發(fā)后經(jīng)我中心影像學(xué)診斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶穿刺病理活檢確診患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）我中心再次手術(shù)后，病理排除ACC患者。（2）外院初次病理經(jīng)復(fù)核診斷非ACC患者。起始時(shí)間：手術(shù)患者以我中心再次手術(shù)日計(jì)算，未再手術(shù)者以入院日期起始計(jì)算，末次隨訪時(shí)間為2019年9月22日。

1.2 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)原位復(fù)發(fā)：腫瘤切除后腫瘤床部位的復(fù)發(fā)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)存在或不存在原位腫瘤復(fù)發(fā)。擴(kuò)大切除：對原位復(fù)發(fā)灶切除時(shí)為保證無瘤原則將腫瘤切干凈，將可疑受腫瘤侵犯鄰近器官與腫瘤一起做整塊切除，主要是同側(cè)腎臟，右側(cè)可能包括部分肝臟和結(jié)腸肝曲，左側(cè)可能包括脾、胰腺體尾部和結(jié)腸脾曲。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率并繪制生存曲線，Log-rank 檢驗(yàn)比較各個(gè)因素不同組間患者的生存差異，Cox 單因素回歸模型計(jì)算各因素與生存的關(guān)系。Cox多因素回歸模型，在調(diào)整年齡、腫瘤部位等混雜因素后，計(jì)算不同組間ACC患者生存率的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratios，HR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料38例ACC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中原位復(fù)發(fā)14例（36.8%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24例（63.2%），23例合并原發(fā)部位復(fù)發(fā)，單純肝轉(zhuǎn)移6例（其中多發(fā)肝轉(zhuǎn)移1例）、單純肺轉(zhuǎn)移4例、≥2處以上遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移14例。男22例（57.9%），女16例（42.1%）；平均年齡（48.5±12.0）歲。低血鉀8例（21.1%），高血糖5例（13.2%），高血壓14例（36.8%），高乳酸脫氫酶18例（47.4%）；手術(shù)23例（60.5%），其中擴(kuò)大切除者13例（30.7%），15例未手術(shù)，患者基本情況見表1。平均隨訪時(shí)間（25.5±24.4）個(gè)月，死亡29例，存活6例，失訪3例。

2.2 ACC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素分析納入因素包括：患者性別、年齡、入院時(shí)身體狀態(tài)、體重、血鉀、血糖、血乳酸脫氫酶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、輔助治療和手術(shù)等因素。單因素Cox 回歸模型結(jié)果顯示：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移/原位復(fù)發(fā)（HR=2.453，95%CI：1.098～5.481，P=0.029），高乳酸脫氫酶（HR=4.888，95%CI：1.857～12.866，P＜0.001）與預(yù)后相關(guān)。高乳酸脫氫酶患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是非高乳酸脫氫酶患者的4.596倍（HR=4.596，95%CI：1.911～10.924，P=0.001）。多因素風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)高乳酸脫氫酶為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2、圖1。

2.3 手術(shù)切除在復(fù)發(fā)ACC患者中的作用本組病例中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者24例，手術(shù)10例，未手術(shù)14例。兩者生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.852，圖2A）。原位復(fù)發(fā)患者14例中手術(shù)切除13例，其中擴(kuò)大切除9例，非擴(kuò)大切除4例，兩組患者平均生存時(shí)間分別為（32.0±3.6）個(gè)月和（13.0±2.5）個(gè)月（P=0.018，圖2B）。

3 討論

ACC是一種罕見的高度惡性腫瘤，發(fā)病高峰年齡在40～60歲，女性發(fā)病率稍高（約占全部患者的55%～60%）[13]。ACC臨床特點(diǎn)是早期確診率低，術(shù)前CT或MRI鑒別ACC與良性腺瘤困難，約半數(shù)患者以轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診，近30%～40%的ACC患者表現(xiàn)為腹部腫塊，非特異性癥狀包括腹部不適（惡心、嘔吐、腹脹）或背部疼痛，就診時(shí)多數(shù)為中晚期，因此預(yù)后較差[14-15]。手術(shù)切除是局限性ACC的首選治療方案，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可高達(dá)至85%[16-18]，晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ACC 主要以口服米托坦聯(lián)合化療，有效率低[19]，手術(shù)切除在復(fù)發(fā)性ACC患者的臨床療效尚不明確[20]。

表1 38例復(fù)發(fā)性皮質(zhì)癌患者臨床病例基本特征Tab.1 Basic features of 38 patients with recurrent cortical carcinoma

圖1 復(fù)發(fā)模式和乳酸脫氫酶水平對患者生存的影響Fig.1 Effect of recurrence patterns and lactate dehydrogenase levels on patient survival

ACC術(shù)后原位復(fù)發(fā)主要與腫瘤分期較晚（局部晚期）和手術(shù)技術(shù)有關(guān)。對局部晚期ACC患者施行手術(shù)切除如能RO切除原則進(jìn)行，必要時(shí)須將可能受累的鄰近器官一并做整塊切除，可能會減少局部復(fù)發(fā)的幾率。術(shù)前誤認(rèn)為腎上腺良性腫瘤、術(shù)中未能遵守?zé)o瘤原則，將增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。指南對于ACC 微創(chuàng)手術(shù)不是首選推薦術(shù)式。由于術(shù)前無法準(zhǔn)確判斷ACC，采取微創(chuàng)外科治療，術(shù)中出現(xiàn)腫瘤破裂或者無法達(dá)到R0切除，是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的重要原因[16]。本組38例中首次手術(shù)采用腹腔鏡技術(shù)26例占比68.4%，提示腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)同腫瘤復(fù)發(fā)可能有一定關(guān)聯(lián)性，不足的是該組病歷中，絕大部分初次手術(shù)非我中心執(zhí)行，無法全面溯源分析。但筆者仍建議術(shù)前懷疑ACC，或者腫瘤＞6 cm，采用微創(chuàng)外科技術(shù)需非常慎重，除非術(shù)者具有非常熟練的微創(chuàng)技術(shù)，術(shù)中自始至終能夠貫徹?zé)o瘤原則。

圖2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和原位復(fù)發(fā)患者生存情況Fig.2 Survival of patients with distant metastasis and in situ recurrence

本中心數(shù)據(jù)顯示ACC術(shù)后原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例分別為36.8%和63.2%，原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5年生存率分別為26.5%和10.9%，平均生存時(shí)間分別為（29.0±3.1）個(gè)月和（13.0±6.0）個(gè)月（P＜0.05），提示原位復(fù)發(fā)患者預(yù)后好于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，這與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[21]。單純原位局部復(fù)發(fā)或肺部轉(zhuǎn)移，以及單發(fā)病灶的患者預(yù)后較好，R1切除邊緣、激素分泌亢進(jìn)、腫瘤復(fù)發(fā)體積大則提示不良預(yù)后[20]。

本研究多因素分析顯示，高乳酸脫氫酶是ACC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同術(shù)前低乳酸脫氫酶患者相比，高乳酸脫氫酶患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高4.596倍（HR=4.596，95%CI：1.911～10.924，P=0.001），顯示高乳酸脫氫酶與不良預(yù)后相關(guān)。血乳酸脫氫酶水平在轉(zhuǎn)移性腎癌中也可以預(yù)測患者生存[22]，因此高乳酸脫氫酶可能是反應(yīng)晚期腫瘤代謝的重要指標(biāo)，但其在ACC 預(yù)測預(yù)后的機(jī)制尚不明確，需要更多的研究和多中心的數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

根治性外科手術(shù)切除是治愈ACC的唯一手段，其原則為：在腫瘤包膜外完整切除腫瘤（R0），必要時(shí)聯(lián)合周圍器官的切除[23]。由于皮質(zhì)癌患者、特別是復(fù)發(fā)患者就診時(shí)臨床分期均為晚期，為達(dá)到最大限度的RO切除，不僅要在保證腫瘤包膜完整，還同時(shí)要切除可疑侵犯的鄰近器官，因此多器官聯(lián)合切除是重要手術(shù)方式[24]。對于ACC術(shù)后復(fù)發(fā)患者的選擇手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：術(shù)后無疾病生存期間＞1年[20，25-26]；低Ki-67 增殖指數(shù)的原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移[20]，以及對新輔助化療有良好反應(yīng)者[27]。原發(fā)腫瘤的ENSAT分期早和初次手術(shù)已為R0切除，這些均有益于患者生存[16]，術(shù)后5年生存率可達(dá)29%～41%，生存時(shí)間1.9～4.1年[20，26]。

表2 單因素與多因素COX 回歸模型分析Tab.2 Analysis of univariate and multivariate COX regression model

綜上所述，ACC 具有惡性程度高、復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差的特點(diǎn)。外科手術(shù)是局限性ACC 最重要的治療手段，但對于可選擇的（NFS＞12個(gè)月、早期R0切除、乳酸脫氫酶不高、原位孤立復(fù)發(fā)的）復(fù)發(fā)性腎上腺皮質(zhì)癌患者，外科治療仍然是可選擇的方式之一。對于局部復(fù)發(fā)的ACC患者行擴(kuò)大切除術(shù)可以提高療效，而對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者外科局部治療無法提高總生存期。