應(yīng)用蒙特卡洛模擬評(píng)價(jià)中國(guó)成人耐多藥結(jié)核患者利奈唑胺給藥方案

邢貞建 李祥 江慧賢 鐘洪蘭 李昕潔

廣州市胸科醫(yī)院1藥劑科，2內(nèi)科（廣州510095）；3廣東省食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)校（廣州510663）

利奈唑胺作為常用的抗革蘭陽(yáng)性桿菌藥，對(duì)結(jié)核分枝桿菌也具有良好抑制作用[1]，使用含利奈唑胺的抗結(jié)核治療方案可獲得更好的臨床效果[2]，2016年起世衛(wèi)組織將其列為耐藥結(jié)核治療的核心藥物[3-4]。雖然利奈唑胺在抗結(jié)核療效上有明顯優(yōu)勢(shì)，但由于較高的不良反應(yīng)發(fā)生率而在具體劑量上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在治療成人MDR-TB和XDR-TB時(shí)建議的劑量在300～1 200 mg/d，劑量跨度大。雖然小劑量（300～600 mg/d）也會(huì)取得良好臨床效果[5]，但這些結(jié)果多來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)，較少見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)等客觀評(píng)價(jià)。蒙特卡洛方法通過(guò)大量模擬計(jì)算，對(duì)醫(yī)院常見(jiàn)致病菌的治療方案進(jìn)行了研究[6-7]，幫助發(fā)現(xiàn)高效的抗菌治療方法。本文擬將該方法用于耐藥結(jié)核方案的優(yōu)化，為耐藥結(jié)核臨床治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 PK/PD數(shù)據(jù)從已發(fā)表文獻(xiàn)中選擇耐藥菌株對(duì)利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC）。因既往文獻(xiàn)報(bào)道的耐藥菌株對(duì)利奈唑胺的MIC 存在一定地區(qū)差異，為體現(xiàn)總體情況，本文選擇來(lái)自全國(guó)耐藥基線調(diào)查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，MIC分布情況見(jiàn)表1。利奈唑胺藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)選擇中國(guó)成人群體藥動(dòng)學(xué)研究的結(jié)果，感染患者穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積38.84 L，表觀清除率（CL）4.7 L/h[9]，游離藥物分?jǐn)?shù)0.69。

1.2 給藥方案根據(jù)利奈唑胺用于結(jié)核的相關(guān)指南[10-11]建議對(duì)成人耐藥結(jié)核可使用降階梯療法或中低劑量療法。降階梯療法為利奈唑胺初始劑量為600 mg，q12h，4～6周后減量為600 mg，qd；如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還可減為300 mg/d。中低劑量療法為利奈唑胺600 mg/d，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)減為300 mg/d。因此本文確定3種給藥方案：1 200、600和300 mg/d。

表1 耐藥菌株對(duì)利奈唑胺的MIC分布Tab.1 MIC distributions for linezolid

1.3 PK/PD模型利奈唑胺作為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥，其對(duì)細(xì)菌的作用效果與藥物的暴露如谷濃度、24 h時(shí)間曲線下面積（AUC）及對(duì)應(yīng)細(xì)菌的MIC有關(guān)[12]。在利奈唑胺對(duì)MRSA的藥效學(xué)評(píng)價(jià)中多選擇AUC0-24h/MIC 作為預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]，在對(duì)結(jié)核菌的研究中同樣可用這一指標(biāo)。為達(dá)到足夠的抑菌效果，選擇AUC0-24h/MIC＞90 作為利奈唑胺治療MDR-TB的目標(biāo)靶值[14]。藥物以游離的形式發(fā)揮效果，本文選擇的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)為總血漿藥物濃度下的結(jié)果，故需加入游離藥物分散系數(shù)（f）。

計(jì)算公式為：AUC0-24h= Dose/CL，AUC0-24h/MIC=Dose/（CLΧ MIC），目標(biāo)靶值為f*AUC0-24h/MIC＞90。其中，Dose為24 h 給藥劑量，CL為表觀清除率，MIC為最小抑菌濃度，f為游離藥物分散系數(shù)。

1.4 蒙特卡洛模擬使用Oracle Crystal Ball（11.1）軟件分別對(duì)不同給藥方案進(jìn)行蒙特卡洛模擬。假設(shè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC 服從自定義分布，均運(yùn)行5 000次，置信區(qū)間為95%，以獲得各方案靶值的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），并根據(jù)菌株MIC分布計(jì)算PK/PD 參數(shù)對(duì)靶值的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of respones，CFR）。以PTA 最高或CFR＞90%的給藥方案定義為可能的最佳選擇。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥劑量模擬分別對(duì)不同給藥劑量進(jìn)行模擬，以f*AUC0-24h/MIC＞90為目標(biāo)，在計(jì)算出的達(dá)標(biāo)概率分布結(jié)果左下側(cè)輸入90，中間框中自動(dòng)出現(xiàn)相應(yīng)的PTA，見(jiàn)圖1。根據(jù)不同MIC得到的PTA繪制不同給藥方案在各MIC下的達(dá)標(biāo)概率，1 200 mg/d時(shí)對(duì)MIC為1 mg/L的菌株P(guān)TA為100%，對(duì)MIC為2 mg/L的菌株P(guān)TA下降到41.69；而600和300 mg/d的劑量下PTA 維持100%的菌株MIC分別是0.5和0.25 mg/L，見(jiàn)圖2。

圖1 Oracle Crystal Ball 軟件計(jì)算出的達(dá)標(biāo)概率分布圖Fig.1 The probability distribution calculate by Oracle Crystal Ball

2.2 不同給藥劑量下的CRF根據(jù)表1MDR-TB和XDR-TB MIC的分布情況和得到的對(duì)應(yīng)PTA，計(jì)算出不同給藥劑量下的CRF。從計(jì)算結(jié)果看到MDRTB 在300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，而XDR-TB 在600 mg/d和300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，見(jiàn)表2。

3 討論

圖2 不同方案對(duì)結(jié)核菌的PTA值Fig.2 PTA values of different dosage regimens for different TBs

表2 不同給藥方案及藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)、CFRTab.2 Summary of dosage regimens，pharmacokinetic/pharmcodynamincs parameters and cumulative fraction

多項(xiàng)臨床研究均提示利奈唑胺對(duì)耐藥結(jié)核具有良好的效果，在痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率和癥狀改善率等方面均優(yōu)于未加利奈唑胺組[2]。其在抗結(jié)核治療中的作用越來(lái)越得到肯定，國(guó)內(nèi)外指南均推薦提高其在抗結(jié)核方案中的地位。但在長(zhǎng)時(shí)間抗結(jié)核治療下利奈唑胺引起的不良反應(yīng)干擾了其用藥劑量的統(tǒng)一。臨床醫(yī)生通常會(huì)根據(jù)患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度或患者的耐受情況在300～1 200 mg/d劑量范圍內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性的調(diào)整，以在保留利奈唑胺和患者可耐受之間尋求平衡。可見(jiàn)，臨床在調(diào)整利奈唑胺劑量時(shí)更多的是考慮患者因素而較易忽略細(xì)菌因素。本文通過(guò)數(shù)學(xué)模型計(jì)算了不同給藥劑量下對(duì)不同敏感性細(xì)菌的作用達(dá)標(biāo)概率，從結(jié)果可見(jiàn)利奈唑胺的3個(gè)給藥劑量對(duì)一定MIC的結(jié)核菌才能維持PTA為100%，對(duì)于較高M(jìn)IC的結(jié)核菌，即使是1 200 mg/d 其PTA 也僅為41.69，這提示低劑量利奈唑胺可能對(duì)高M(jìn)IC細(xì)菌作用差。但從CFR 角度可見(jiàn)，利奈唑胺在3個(gè)劑量下對(duì)MDR-TB和XDR-TB 均有較高的有效率（CFR＞90%），即使是300 mg/d劑量下對(duì)MDR-TB和XDR-TB的CFR分布是67.65%和73.85%。雖然300 mg/d的劑量治療有效的概率進(jìn)一步下降，但對(duì)于臨床上大部分MDR-TB和XDR-TB的MIC50在0.25 mg/L[8，15]的情況，300 mg/d的給藥量PTA 即可達(dá)100%，可能是300 mg/d劑量下的大部分臨床研究也能觀察到良好效果的原因之一。這也支持了利奈唑胺在治療MDR-TB和XDR-TB的廣泛應(yīng)用。

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和細(xì)菌的MIC是影響模擬結(jié)果的主要因素。而利奈唑胺在健康人和不同疾病患者群體中存在較大差異[16]，為了減少患者個(gè)體和疾病狀態(tài)的影響，本文選擇了感染患者的穩(wěn)態(tài)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[9]，筆者認(rèn)為這類(lèi)參數(shù)基本可以反映結(jié)核患者群體的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。耐藥結(jié)核菌對(duì)利奈唑胺的MIC及分布在國(guó)內(nèi)外不同研究中有不同的情況[17-18]，這些研究結(jié)果的差異與所選菌株來(lái)源有很大關(guān)系，而耐藥結(jié)核的治療強(qiáng)調(diào)以本地區(qū)耐藥結(jié)果為依據(jù)，因此，本文選擇了全國(guó)耐藥基線調(diào)查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，以更符合我國(guó)利奈唑胺耐藥菌株分布情況。

需要注意的是，本文進(jìn)行的是利奈唑胺單藥對(duì)MDR-TB和XDR-TB的作用效果模擬，本文的結(jié)果不推薦對(duì)MDR-TB和XDR-TB 單獨(dú)使用300 mg/d和對(duì)XDR-TB 單獨(dú)使用600 mg/d。實(shí)際工作中抗結(jié)核方案不會(huì)只用一種藥物，需要在不同作用機(jī)制的4～5種抗結(jié)核藥多重作用下才可能有效控制結(jié)核桿菌。因此，不難理解臨床上即使使用300 mg/d的劑量也會(huì)有良好臨床效果[19-20]。但本文的研究意義在于一方面提示利奈唑胺1 200 mg/d 單獨(dú)使用對(duì)MDR-TB和XDR-TB 有良好效果的概率＞90%，同時(shí)應(yīng)避免單獨(dú)低劑量（300 mg/d）使用；另一方面建議有條件的情況下增加利奈唑胺藥敏，并對(duì)MIC值較高的菌株選擇含高劑量利奈唑胺的方案；或?qū)χ委熜Ч患训幕颊?，在保證安全性的前提下，嘗試不改變?cè)桨付鴮⒗芜虬穭┝刻岣叩姆椒?，以減少方案摸索時(shí)間，保證患者治療的持續(xù)性。

（收稿：2020-05-19 編輯：吳淑金）