針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥治療肺癌疼痛的Meta分析?

邊雙林，張家瑞，齊建帥，陳 清，甄 偉,3，王洪彬△，杜雅萍

(1. 華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063210； 2. 唐山市古冶區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063100；3. 唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000； 4. 開灤總醫(yī)院趙各莊醫(yī)院，河北 唐山 063100)

據(jù)統(tǒng)計，肺癌是中國發(fā)病率與死亡率排名第一的癌癥[1]，疼痛作為中晚期肺癌的常見癥狀，對患者的工作生活有著嚴(yán)重影響。現(xiàn)階段臨床治療肺癌疼痛多依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的三階梯止痛原則按時按規(guī)律給藥，其中輕度疼痛給予非阿片類(非甾類抗炎藥)加減輔助止痛藥，中度疼痛給予弱阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥，重度疼痛給予阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥[2]，雖然療效確切，但長期服用毒副作用大，依賴性強(qiáng)且易耐受，造成部分患者止痛效果欠佳。針灸療法具有解毒消腫、行氣活血止痛的功能，是治療疼痛的常用手段，其安全、有效、操作簡便、不良反應(yīng)少，對各種原因?qū)е碌陌┩淳泻芎玫寞熜3]。故課題組對針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥治療肺癌疼痛的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，希望能為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表的隨機(jī)、半隨機(jī)臨床對照研究；確診為肺癌并伴有疼痛癥狀的患者，年齡、性別不限；治療組采用針灸療法(包括針刺、針灸、穴位埋線、穴位貼敷、穴位注射等)聯(lián)合三階梯止痛藥治療，對照組采用三階梯止痛藥或三階梯止痛藥聯(lián)合安慰劑治療(試驗組和對照組的止痛藥在同一研究中必須相同)；療效指標(biāo)包括鎮(zhèn)痛有效率、疼痛強(qiáng)度評分和不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

不同針灸療法間比較的文獻(xiàn)；研究的結(jié)局指標(biāo)未報道或描述；療效判定指標(biāo)不規(guī)范或不明確，有效率統(tǒng)計不完整；相關(guān)的學(xué)位論文和期刊文獻(xiàn)，只保留其中資料完備的1篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索

中文庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源，英文庫為PubMed、Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫，檢索日期均為建庫至2018年5月。中文主題檢索詞為“肺癌”和“針刺”、“肺癌”和“針灸”、“肺癌”和“艾灸”、“肺癌”和“火針”、“肺癌”和“電針”、“肺癌”和“穴位”、“肺癌”和“耳針”等組合檢索，然后在所有檢索出來的文獻(xiàn)中手工檢索“痛”；英文檢索詞為“l(fā)ung cancer”and“acupuncture”and “pain”、“l(fā)ung cancer”and“moxibustion”and “pain”、“l(fā)ung cancer”and“acupoint”and “pain”、“l(fā)ung cancer”and“Fire needle”and “pain”、“l(fā)ung cancer”and“Electric needle”and “pain”、“l(fā)ung cancer”and“Ear needle”and “pain”等組合檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選、收集與質(zhì)量評價

文獻(xiàn)的篩選、收集與質(zhì)量評價由兩名專業(yè)的統(tǒng)計學(xué)人員分別進(jìn)行，出現(xiàn)分歧時相互討論，達(dá)成共識。

1.4.1 對檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選 首先，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；其次，閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后，仔細(xì)閱讀全文，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除，獲取納入分析的合格文獻(xiàn)。

1.4.2 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行基本資料與數(shù)據(jù)提取 包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4.3 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具) A級：低度偏倚，即完全滿足4個及以上條目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(低風(fēng)險)，發(fā)生偏倚的可能性較??；B級：中度偏倚，完全滿足2或3個條目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(低風(fēng)險)，發(fā)生偏倚的可能性適中；C級：高度偏倚，其中1個條目及以上標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足(高風(fēng)險)，或只有1個或沒有條目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全滿足(低風(fēng)險)，發(fā)生偏倚的可能性較大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3應(yīng)用軟件進(jìn)行納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)資料的Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)及其95%CI，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI，采用卡方檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，并根據(jù)I2值觀察異質(zhì)性程度。當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時，說明研究組間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%時，說明組間存在異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[4]。文獻(xiàn)數(shù)量足夠則以漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。如有需要，采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別估計合并效應(yīng)量，比較結(jié)果的一致性，從而對研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1示，共檢索得到1375篇文獻(xiàn)，其中知網(wǎng)397篇，萬方716篇，維普234篇，PubMed 16篇，Cochrane圖書館12篇，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選之后，最終9篇文獻(xiàn)被納入研究。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

表1、2示，納入文獻(xiàn)共有9篇，患者總計531例。納入9篇文獻(xiàn)的治療組均在三階梯止痛法的基礎(chǔ)上使用了針灸療法，其中5篇[5-9]使用了電針，2篇[10-11]使用了針刺，1篇[12]使用了穴位埋線，1篇[13]使用了穴位貼敷，且9篇文獻(xiàn)均有具體的選穴描述；對照組均使用三階梯止痛療法，只有1篇[9]在三階梯的基礎(chǔ)上使用了安慰劑；僅有1篇[9]提及得到倫理委員會的同意并簽署知情同意書。

表1示，9篇納入文獻(xiàn)均未提及樣本量的計算，9篇納入文獻(xiàn)均提及運(yùn)用隨機(jī)分配，其中3篇文獻(xiàn)[6,8,11]使用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[9,12]使用計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，其余4篇僅提及隨機(jī)；有1篇[9]提及分配隱藏，使用了不透光密封信封；有1篇[9]提及使用雙盲；2篇文獻(xiàn)[9-10]提及退出及原因；所有文獻(xiàn)組間基線均有可比性。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，其中8篇中文文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B級，1篇英文文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A級。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的選穴組成比較

2.3 Meta分析

2.3.1 鎮(zhèn)痛總有效率 圖2示，共有8篇納入文獻(xiàn)[5-8,10-13]結(jié)局指標(biāo)包含鎮(zhèn)痛有效率，由于各個文獻(xiàn)的療效評定標(biāo)準(zhǔn)有所差別，為便于分析，將療效評定中未緩解、無效之外的評定合并為總有效率。在異質(zhì)性檢驗方面，結(jié)局指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥在治療肺癌疼痛鎮(zhèn)痛方面優(yōu)于單用三階梯止痛藥[OR=2.76，95%CI(1.74，4.36)，P<0.0001]。

圖2 針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥鎮(zhèn)痛總有效率Meta分析

圖3示，通過Revman5.3統(tǒng)計軟件繪制針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥鎮(zhèn)痛總有效率漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖對稱效果欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。

2.3.2 疼痛強(qiáng)度評分 圖4示，共有5篇納入文獻(xiàn)[6-7,9,11,13]的結(jié)局指標(biāo)中有疼痛強(qiáng)度評分，其中1篇[9]使用VAS法評價，另外4篇使用NRS法評價。在異質(zhì)性檢驗方面，結(jié)局指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001，I2=84%)。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥在肺癌疼痛改善程度上優(yōu)于單用三階梯止痛藥[SMD=0.68，95%CI(0.07，1.28)，P=0.03<0.05]。

2.3.3 不良反應(yīng) 圖5示，共有5篇納入文獻(xiàn)[7-8,10,12-13]的結(jié)局指標(biāo)中有明確數(shù)量的不良反應(yīng)：一是惡心嘔吐反應(yīng)：在異質(zhì)性檢驗方面，結(jié)局指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸療法能減少服用三階梯止痛藥產(chǎn)生的惡心嘔吐反應(yīng)[OR=0.43，95%CI(0.22，0.82)，P=0.01<0.05]；二是便秘反應(yīng)：在異質(zhì)性檢驗方面，結(jié)局指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=10%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明針灸療法能減少服用三階梯止痛藥造成的便秘反應(yīng)[OR=0.20，95%CI(0.11，0.37)，P<0.00001]。

圖3 針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥鎮(zhèn)痛總有效率漏斗圖

圖4 針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥疼痛強(qiáng)度改善Meta分析

圖5 針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥不良反應(yīng)(惡心嘔吐、便秘)Meta分析

3 討論

癌性疼痛(簡稱癌痛)是指由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導(dǎo)致的疼痛，是癌癥病人的主要癥狀之一，疼痛不僅是一種癥狀，更是一種疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將“疼痛”列為人體第五大生命體征，無痛是病人的基本權(quán)利，而癌痛嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，現(xiàn)在治療癌痛應(yīng)用最廣泛的方法就是WHO提出的“三階梯藥物止痛法”[14]。三階梯止痛藥療效顯著，能解決80%患者的癌痛，但患者長時間服用這類藥物會產(chǎn)生一定的副作用，出現(xiàn)對藥物的依賴性使止痛效果降低等[15]。

針灸療法在治療癌癥疼痛方面具有鎮(zhèn)痛、抗癌、使用方便、不良反應(yīng)小、無依賴性等特點，特別適用于晚期無法口服藥物的患者，不僅可以幫助患者止痛，還能解決由疼痛影響所造成的心理問題，提高患者的生活質(zhì)量[16]。其中針刺穴位可以有效激活體內(nèi)痛覺調(diào)制系統(tǒng)，調(diào)節(jié)人體的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，促進(jìn)動物和人體內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放[17]，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果；電針刺激能通過P物質(zhì)的減少及β-EP含量的增加達(dá)到治療癌痛的目的[18]；穴位貼敷的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可歸納為：一是貼敷藥物氣味入于皮膚，進(jìn)入孫脈，再入絡(luò)脈，繼之經(jīng)脈(血脈)，依賴氣血的運(yùn)行內(nèi)達(dá)于臟腑，散布于全身；二是通過對貼敷穴位、經(jīng)絡(luò)的調(diào)節(jié)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[19]；穴位埋線損傷小更易被接受，通過埋線材料刺激腧穴，先剛再柔，鎮(zhèn)痛療效持久顯著[20]。

本研究通過Meta分析方法，對針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥治療肺癌疼痛的療效進(jìn)行了客觀系統(tǒng)評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，協(xié)助其鎮(zhèn)痛總有效率、疼痛改善程度明顯優(yōu)于單用三階梯止痛藥，且能理氣通便、降逆止嘔、減少惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生。而針灸療法引起的暈針和皮膚瘙癢泛紅等反應(yīng)，經(jīng)過簡單處理甚至不需處理，短時間內(nèi)就會自行恢復(fù)。治療所選用的穴位中，肺俞穴、肺臟的背俞穴是主治肺部疾病的關(guān)鍵穴位；合谷與太沖并稱為四關(guān)穴，一氣一血、一陽一陰、一升一降，共奏調(diào)理臟腑、平衡陰陽、通達(dá)氣血、通絡(luò)止痛之功效；足三里補(bǔ)脾健胃，調(diào)理氣血，增強(qiáng)免疫力；三陰交為足三陰經(jīng)氣血交會之地，活血通絡(luò)止痛；阿是穴是機(jī)體疾病狀況下出現(xiàn)的包括經(jīng)穴和奇穴在內(nèi)的特殊反應(yīng)點，對這些腧穴進(jìn)行刺激往往可以取得較好的止痛效果[21]。

本研究的局限性主要表現(xiàn)在：一是納入文獻(xiàn)較少，且質(zhì)量評級較低，并未進(jìn)行樣本量的估算，隨機(jī)分配的使用多不規(guī)范，缺少分配隱藏、盲法、隨訪和復(fù)查，偏倚風(fēng)險較大；二是不同文獻(xiàn)的治療療程有所差別，肺癌的分期和癌痛程度并不完全一致，都可能影響最終的結(jié)果；三是有1篇納入文獻(xiàn)的對照組使用了安慰劑，安慰劑的效應(yīng)也可能造成與其他文獻(xiàn)結(jié)果的不同；四是結(jié)局指標(biāo)不夠，可以收集結(jié)局指標(biāo)為鎮(zhèn)痛起效時間和鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、生活質(zhì)量評分等文獻(xiàn)，更全面地評價針灸聯(lián)合三階梯止痛藥治療癌痛的療效。

綜上所述，針灸療法聯(lián)合三階梯止痛藥治療肺癌疼痛的臨床療效優(yōu)于單用三階梯止痛藥，其療效確切、安全可靠，值得在臨床上推廣使用，更好地造福肺癌患者，改善他們的生活質(zhì)量。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的影響，仍存在一定的局限性。今后應(yīng)增加統(tǒng)一基線(如肺癌中醫(yī)證型、分期、疼痛強(qiáng)度評分等)，正確運(yùn)用隨機(jī)、盲法的多中心、大樣本的臨床試驗，保證成果的可信度；還可以收集單用針灸療法和三階梯止痛藥比較的臨床隨機(jī)對照試驗，更好地評價針灸療法治療癌痛的療效。