針刺百會、水溝穴治療卒中后認知障礙的系統(tǒng)評價及Meta分析

胡墅婷， 皮敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）主要是患者在腦卒中之后所出現(xiàn)的一種認知功能紊亂癥狀。即在腦卒中這一臨床事件后6個月內(nèi)，出現(xiàn)達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，突出表現(xiàn)在腦卒中與認知障礙之間潛在的因果關(guān)系，同時強調(diào)兩者臨床管理的關(guān)聯(lián)，包括多發(fā)性梗死、關(guān)鍵部位梗死、皮質(zhì)下缺血性梗死和腦出血等卒中事件引起的認知障礙，以及腦退行性病變中阿爾茨海默病在卒中后6 個月內(nèi)進展引起認知障礙[1]。根據(jù)認知障礙程度的不同，PSCI 又分為卒中后認知障礙非癡呆（poststroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）和卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）。

腦卒中是我國成年人致死和致殘的首位原因，而PSCI 的存在是增加病死率的重要因素，當PSCIND 進展為PSD 后，患者病死率將顯著增高。對PSCI 的干預(yù)以早篩查、早發(fā)現(xiàn)為主，按照及時綜合干預(yù)的原則，除藥物治療及康復(fù)治療外，針刺對本病的臨床療效也廣受關(guān)注。目前，有大量國內(nèi)外專家對針刺治療PSCI 的療效展開研究。因此，本研究對針刺百會、水溝穴治療PSCI 的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價和統(tǒng)計分析，評估此類臨床研究的科研設(shè)計質(zhì)量，為臨床應(yīng)用針刺督脈百會穴及水溝穴治療PSCI提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

通過計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed 數(shù)據(jù)庫及The Cochrane library數(shù)據(jù)庫等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年10月31日，并追溯獲取文獻的參考文獻。

采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索。中文檢索詞為“中風(fēng)”“腦卒中”“卒中”“腦血管疾病”“腦血管病”“腦血管意外”“腦缺血”“腦梗塞”“腦梗死”“腦出血”“腦栓塞”“腦血栓”“蛛網(wǎng)膜下腔出血”“認知障礙”“認知功能”“認知功能障礙”“針”“針刺”“電針”“針灸”“溫針”“頭針”。英文檢索詞為“stroke”“apoplexy”“CVA”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular disease”“cerebrovascular attack” “cerebral embolism”“infarction”“infarction”“hemorrhage”“cerebrovascular”“cognitive dysfunction”“cognitive impairment”“cognitive disorder” “cognitive function” “cognitive”“dementia” “acupuncture”“electroacupuncture”“electroacupuncture”“acu”。

1.2納入標準

（1）研究對象：符合PSCI的臨床診斷標準，其中年齡、性別、種族及病程均不限。（2）文獻類型：公開發(fā)表的應(yīng)用針刺治療PSCI 的臨床隨機對照試驗，每組樣本量不少于20 例，語言為中文或英文。（3）干預(yù)措施：設(shè)置試驗組和對照組，試驗組以針刺為主要療法（包括單純針刺、電針、頭皮針、溫針等），或配合其他治療方法，針刺主穴包含百會、水溝2穴，實施手法、留針時長、治療頻率不限；對照組采用不包含針刺療法的其他治療方法。2 組除針刺療法外的其他治療方法需一致，療程不限。（4）觀察指標：主要結(jié)局指標含有治療后總體認知功能的評定，包括簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、長谷川癡呆量表（Hasegawa Dementia Scale，HDS）、功能綜合評定量表（Functional Comprehensive Assessment，F(xiàn)CA）、畫鐘測驗（Clock Drawing Test，CDT）、積木試驗（block test）等。

1.3排除標準

（1）單純的描述性研究、病例報道、綜述、藥理實驗、動物研究實驗等非臨床類研究文獻。（2）未明確說明臨床診斷標準的文獻。（3）非隨機對照試驗的文獻，或采用半隨機分配方法，或隨機方法不正確，如按照就診順序、病歷號、患者生日的單雙、臨床醫(yī)師的意愿、患者的意愿、患者所使用的干預(yù)措施等方法分配組別。（4）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究文獻（選擇首次發(fā)表的文獻納入）。（5）無法獲取全文或數(shù)據(jù)缺失的文獻。

1.4文獻篩選及資料提取

根據(jù)本研究制定的檢索式檢索各數(shù)據(jù)庫后，由2名研究員獨立閱讀標題和摘要將明顯不合格的文獻予以剔除。對可能納入的文獻閱讀全文，篩選出符合納入標準的文獻，出現(xiàn)分歧時進行討論，并征求第3 名研究員的意見。確定納入文獻后，2名研究員提取所納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括文獻標題、第一作者、發(fā)表年份、卒中類型、病程、各組樣本量、各組干預(yù)措施、干預(yù)時間、試驗組針刺處方、主要結(jié)局指標結(jié)果、不良反應(yīng)等，最后由第3名研究員核對2份文獻數(shù)據(jù)，確定最終數(shù)據(jù)。

1.5偏倚風(fēng)險評價

參照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊中的文獻質(zhì)量評價標準對納入研究的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。包括以下7 個方面：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對患者、試驗人員實施盲法；④對結(jié)局評估者實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚。針對每個納入研究，2名研究員分別對上述7條做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的評價。約定當納入文獻中僅描述“采用隨機數(shù)字表法”，未提及分配隱藏方案時，認為該文獻很可能未隱藏隨機分配方案，判斷為“高度偏倚”。若有分歧，則與第3 名研究員討論后決定。

1.6統(tǒng)計方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)研制的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。首先對納入的研究進行異質(zhì)性分析，當同質(zhì)性較好（P≥0.05，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型；反之，具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)尺度指標，計量資料采用權(quán)重均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)尺度指標，計算95%可信區(qū)間（CI）。若文獻數(shù)目超過10 篇時將用“漏斗圖”分析潛在發(fā)表偏倚的可能性。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果以及納入文獻特征

根據(jù)檢索策略，最初檢索出相關(guān)文獻共2 583 篇，通過2名評價員閱讀標題、摘要和全文，篩除重復(fù)文獻，根據(jù)納入和排除標準，需進一步閱讀全文篩選的有275 篇，排除動物實驗29 篇，非隨機對照實驗或隨機方法不正確的文獻142 篇，綜述或病例報道27 篇，對照組中采用針刺療法的文獻23 篇，針刺組取穴不包含百會、水溝兩穴的文獻40篇，最終共納入11篇文獻[2-12]。文獻篩選流程見圖1。納入的研究共計病例數(shù)805 例，其中，試驗組 403 例，對照組 402 例。11 篇文獻[2-12]均使用了國內(nèi)外公認的診斷標準，均提及2組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），基線特征具有可比性。所有納入研究的結(jié)局指標均在治療結(jié)束后獲得，具體情況見表1。

2.2納入文獻質(zhì)量評價

納入的11項研究[2-12]中，9項[2-4，7-12]采用隨機數(shù)字表法，1 項[5]應(yīng)用計算機產(chǎn)生隨機序列，1 項[6]運用抽簽的隨機方法。在隱藏分配的方法方面，有1 項[9]明確指出按順序分配不透光的密閉信封，做到了分配隱藏；有2項[2，5]提及分配隱藏方法，但描述不夠具體，或未嚴格按要求實施；其余8項[3-4，6-8，10-12]未提及是否隱藏分配。由于針刺療法實施過程的特殊性，所有納入的研究均未描述對患者及試驗人員實施盲法，其中有2項研究[4，7]對結(jié)局評估者實施了盲法，其余研究均未提及。全部納入研究均未報道有退出或脫落病例，并對所有預(yù)設(shè)的結(jié)局指標進行報道。具體方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2和圖2。

圖1 針刺百合、水溝穴治療卒中后認知障礙納入文獻篩選流程圖Figure 1 Flow charm for screening the included literature acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

2.3 Meta分析結(jié)果

表1 針刺百合、水溝穴治療PSCI納入文獻的基本情況Table 1 The baseline data of the included literatures acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

表2 針刺百合、水溝穴治療PSCI納入文獻方法學(xué)的質(zhì)量評價Table 2 Quality evaluation of the methodology in the included literatures on acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

圖2 針刺百合、水溝穴治療PSCI納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價圖Figure 2 Quality evaluation results of the methodology in the included literatures on acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

2.3.1 總有效率

共 5 項研究[2，4，6，9-10]采用總有效率作為評價指標，異質(zhì)性檢驗Chi2=5.01，df=4，P=0.29，I2=20%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在臨床療效方面，試驗組顯著優(yōu)于對照組，[OR = 3.15，95%CI（1.81，5.46），Z= 4.08，P＜0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？傆行噬謭D結(jié)果見圖3。

2.3.2 MMSE評分

共 8 項研究[2，4-6，8，10-12]采用 MMSE 評分作為結(jié)局指標，異質(zhì)性檢驗Chi2=40.79，df=7，P＜0.000 01，I2=83%，異質(zhì)性明顯，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組MMSE 評分改善優(yōu)于對照組[WMD=2.21，95%CI（1.01，3.41），Z=3.61，P=0.000 3]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MMSE評分森林圖結(jié)果見圖4。

2.3.3 MoCA評分

共 4 項研究[2，4，7，9]采用 MoCA 評分作為結(jié)局指標，異質(zhì)性檢驗Chi2= 7.12，df = 3，P= 0.07，I2=58%，同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組MoCA 評分改善優(yōu)于對照組[WMD=1.84，95%CI（0.81，2.88），Z=3.49，P=0.000 5]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MoCA評分森林圖結(jié)果見圖5。

2.3.4 敏感性分析

對主要結(jié)局指標進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，3項評價均存在異質(zhì)性，其中，選用MMSE評分和MoCA評分的研究異質(zhì)性較高，故用逐項剔除的方法對相關(guān)的研究進行敏感性分析，尋找異質(zhì)性的原因。

圖3 針刺百合、水溝穴治療PSCI總有效率Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for Meta-analysis of the total effective rate for acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

圖4 針刺百合、水溝穴治療PSCI的MMSE評分Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for Meta-analysis of MMSE scores for acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

圖5 針刺百合、水溝穴治療PSC的IMoCA評分Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for Meta-analysis of MoCA scores for acupuncture at Baihui and Shuigou points treatment for post-stroke cognitive impairment

（1）對采用總有效率作為結(jié)局指標的研究逐項剔除后進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，劉林[2]的研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。分析后認為異質(zhì)性來源在于劉林[2]的研究采用的電針療法，其余 4 項[4，6，9-10]研究均采用普通針刺療法。（2）對采用MMSE 評分作為結(jié)局指標的研究逐項剔除后進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，曹良等[8]的研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。詳細閱讀并比對后，發(fā)現(xiàn)該研究納入的患者均處于腦卒中急性期，而其余7項[2，4-6，10-12]研究的患者病程普遍介于恢復(fù)期和后遺癥期，提示病程的不同是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。（3）對采用MoCA評分作為結(jié)局指標的研究逐項剔除后進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，楊紅玲等[9]的研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。分析認為，該研究的干預(yù)時間較其余 3 項[2，4，7]研究明顯延長，可以認為干預(yù)時間的長短是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。

2.3.5 不良反應(yīng)

納入文獻中，2 篇[5，10]提及不良反應(yīng)，其中，1 篇[5]在治療過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，另1篇[10]描述具體2組均有出現(xiàn)個別血壓波動，且降壓治療后可恢復(fù)。其余 9篇[2-4，6-9，11-12]未提及不良反應(yīng)。

2.3.6 發(fā)表偏倚

由于3 組Meta 分析所納入的研究數(shù)目均較少，未進行倒漏斗圖分析。

3 討論

本次針刺百合、水溝穴治療卒中后認知障礙（PSCI）文獻研究共納入11 篇隨機對照試驗研究，納入文獻質(zhì)量普遍偏低，可歸納為以下幾個方面：①所有研究納入的患者僅限于單個醫(yī)院就診者，患者病情輕重程度可能因醫(yī)院的不同而受影響。②納入研究的樣本量普遍偏少，使結(jié)果可信性降低。③納入研究中僅1項[9]明確應(yīng)用合理的分配隱藏方法，2 項[2，5]未采用完善的方法隱藏分配，其余未考慮分配隱藏。④試驗過程普遍未實施盲法，因針刺療法的特殊性，在施術(shù)過程中難以實施盲法，導(dǎo)致偏倚存在，但對結(jié)局評估者實施盲法是簡單可行的，未對評估者施盲將因主觀因素嚴重影響結(jié)果。納入的文獻中僅2項[4，7]研究對結(jié)果評估者實施盲法。⑤僅2 項[5，10]研究描述是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余研究未提及，導(dǎo)致無法進行安全性評估。⑥納入研究的結(jié)局指標均以治療后的即時情況為結(jié)點，未跟蹤隨訪，缺乏遠期療效的評估。

本次納入的11 項研究中包含病例805 例，從3項觀察指標的Meta分析結(jié)果可以看出，針刺聯(lián)合其他療法相較于其他療法，在治療PSCI 的療效、改善MMSE評分、MoCA 評分方面有顯著優(yōu)勢?？梢哉f明選取百會、水溝穴進行針刺對改善PSCI 患者的認知功能，促進康復(fù)有較好的作用，此為選用百會、水溝穴針刺治療PSCI 的療效優(yōu)勢提供了理論依據(jù)。

針刺能夠疏通腦部經(jīng)絡(luò)氣血，起到健腦益髓醒神的作用。百會穴與水溝穴均屬督脈，位于頭部。“腦為髓?！?，督脈入絡(luò)腦，與腦的關(guān)系密切。百會穴位于巔頂，是足太陽、手足少陽、足厥陰與督脈交匯之處，能疏通腦絡(luò)、升提清陽、益腦滋髓、協(xié)調(diào)百脈。水溝穴位于口鼻之間，是“人身吸天陽之氣入鼻”之門戶，具有醒腦開竅、調(diào)和陰陽的作用。賴新生等[13]運用正電子發(fā)射型計算機斷層顯像技術(shù)研究百會、水溝、神門針刺前后，血管性癡呆患者大腦皮層葡萄糖代謝的變化，發(fā)現(xiàn)針刺百會、水溝、神門穴對患者智力的影響是通過改善健側(cè)大腦平層葡萄糖的代謝，代償性地補充患側(cè)大腦皮層的不足而實現(xiàn)的。黃偉等[14]對急性腦缺血大鼠模型在超早期針刺百會、水溝穴，檢測缺血腦組織ATP、ADP、AMP、Na+-K+ATP 酶、Ca2+ATP 酶含量后發(fā)現(xiàn)穴位針刺可以有效改善腦缺血大鼠腦組織能量代謝，發(fā)揮抗腦缺血損傷的作用。賈藍羽等[15]通過對大腦中動脈栓塞大鼠模型進行電針“水溝”穴治療，發(fā)現(xiàn)該方法可以促進血管新生相關(guān)因子的表達，并使表達時相前移，使血管內(nèi)皮細胞增殖時間提前、增殖數(shù)量提高，從而促進血管新生，有利于促進腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本次納入的文獻研究質(zhì)量不高，研究方法尚存在問題，同時納入病例數(shù)偏少、患者范圍局限。今后的臨床試驗還應(yīng)開展多中心、大樣本的隨機對照試驗研究，規(guī)范試驗設(shè)計方案，完善隨訪并觀察遠期療效，用于進一步探析針刺百會、水溝穴對PSCI的臨床療效。