MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)與常規(guī)顯微外科手術(shù)治療幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤的效果及預(yù)后對(duì)比

陳 輝 薛 峰 陳登奎 游 潮 彭宗軍 吳小聰 楊躍輝

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的35.2%～61.0%[1]。多發(fā)生于幕上，根據(jù)其分化程度可分為低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤。該病治愈率低、復(fù)發(fā)率高，尤其是幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤，腫瘤廣泛浸潤(rùn)、邊界不清造成手術(shù)全切除困難，患者預(yù)后較差[2-3]。近年來(lái)熒光素鈉(fluorescein sodium，F(xiàn)L)腫瘤染色技術(shù)的發(fā)展為膠質(zhì)瘤全切術(shù)帶來(lái)了新的契機(jī)，能準(zhǔn)確判斷腫瘤邊界，在保證不損傷重要腦部功能區(qū)的前提下盡可能將腫瘤全切，也降低了因腦部損傷導(dǎo)致的術(shù)后并發(fā)癥及致殘[4-5]。磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前無(wú)創(chuàng)性觀察腦部組織代謝及生化的影像學(xué)技術(shù)，通過(guò)反映腫瘤生化代謝的異常區(qū)域輔助定位腫瘤[6]。MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)作為新技術(shù)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展較少，本研究回顧性分析我院幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)的效果，并與常規(guī)顯微外科手術(shù)相比較，探討其臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年12月至2018年2月我院神經(jīng)外科收治的62例幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，WHO分級(jí)為3～4級(jí)；患者首次發(fā)病且于我院進(jìn)行首次手術(shù)；病例資料、各項(xiàng)頭顱CT、MRI檢查結(jié)果齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：幕下或腦橋膠質(zhì)瘤、分化良好的低級(jí)別膠質(zhì)瘤；既往顱內(nèi)手術(shù)史；腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)；合并其他惡性腫瘤；手術(shù)禁忌癥者；失訪患者。根據(jù)患者手術(shù)方式不同，35例患者采用MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)納入觀察組，27例患者采用常規(guī)顯微外科手術(shù)納入對(duì)照組。觀察組男性20例，女性15例；年齡25～66歲，平均年齡(48.33±10.25)歲；平均腫瘤體積(40.87±12.39)cm3，WHO分級(jí)：3級(jí)18例，4級(jí)17例；術(shù)前肌力：無(wú)偏癱14例，輕癱10例，不完全性癱7例，完全癱4例；語(yǔ)言功能區(qū)受累7例。對(duì)照組男性13例，女性14例；年齡29～74歲，平均年齡(51.42±9.83)歲；平均腫瘤體積(44.07±15.12)cm3，WHO分級(jí)：3級(jí)15例，4級(jí)12例；術(shù)前肌力：無(wú)偏癱7例，輕癱12例，不完全性癱6例，全癱2例；語(yǔ)言功能區(qū)受累4例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行MRI掃描，設(shè)備為飛利浦Multiva 1.5T磁共振掃描儀。檢查前去除患者身上金屬物品，患者仰臥位，頭先進(jìn)，采用8通道頭顱正交線圈，掃描部位靠近主磁場(chǎng)和線圈中心，定位雙眉中間連線，進(jìn)行橫斷位、矢狀位、冠狀位掃描。掃描范圍為后顱窩底至顱頂整個(gè)病變范圍。采用phase FOV縮短掃描時(shí)間，添加上下飽和帶消除腦脊液、血管搏動(dòng)偽影。常規(guī)DWI序列、T1WI、T2WI加權(quán)序列，若有異常高信號(hào)加掃FS T1WI序列。注射造影劑釓噴酸葡胺0.1 mmol/kg增強(qiáng)掃描。參數(shù)：FOV 20～24 cm，層厚5～6 cm，矩陣256×256。

對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)顯微外科手術(shù)，使用FDiMexcelim-04神經(jīng)外科手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，重建MRI三維圖像，標(biāo)記腫瘤和功能區(qū)。在導(dǎo)航系統(tǒng)上進(jìn)行空間配準(zhǔn)，使患者腦部解剖結(jié)構(gòu)與MRI圖像準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)，進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)誤差<3 mm。然后根據(jù)導(dǎo)航系統(tǒng)確定腫瘤組織后，進(jìn)行腫瘤切除。

觀察組患者進(jìn)行MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)。術(shù)前先進(jìn)行MRS檢查，根據(jù)MRI掃描結(jié)果對(duì)病變部位感興趣區(qū)進(jìn)行MRS檢查。波譜成像對(duì)運(yùn)動(dòng)較為敏感，檢查時(shí)嚴(yán)格制動(dòng)。三平面定位像，在每一平面均大范圍掃描，覆蓋全腦，利于波譜定位，兩次采集T1序列，AxT1 LOC純軸位橫斷面T1定位，Oax T1 flair斜位橫斷面定位，在矢狀面圖像中定位橫斷面，平行于胼胝體前后緣，添加上下飽和帶，消除血管搏動(dòng)偽影。兩次采集，增加灰白質(zhì)對(duì)比度，提高信噪比。進(jìn)行單體素波譜預(yù)掃描，在純軸位T2定位像上定位，大小20×20×20 mm，PRESS序列掃描，TR時(shí)間1500，TE時(shí)間35，層厚為5 mm，間隔0，矩陣112×112 mm。掃描數(shù)據(jù)經(jīng)工作站處理后，生成FA彩色編碼方向圖。確定4個(gè)感興趣區(qū)區(qū)域，重建對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓束，軟件自動(dòng)計(jì)算纖維數(shù)、體積、FA值，測(cè)定N-乙酰天冬氨酸、肌酸、膽堿的峰下面積，及比值。患者接受FL導(dǎo)航手術(shù)，預(yù)先FL皮試(美國(guó)愛(ài)爾康公司)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)后，將FL稀釋至1%靜脈推注，劑量3 mg/kg。推注60 min行開(kāi)顱手術(shù)，暴露病灶后調(diào)整燈光達(dá)到理想熒光效果，顯微鏡觀察病灶腫瘤組織的熒光顯影。腫瘤實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)強(qiáng)熒光，腫瘤邊界和腫瘤周圍水腫區(qū)域呈現(xiàn)弱熒光或無(wú)熒光。區(qū)分腫瘤和正常腦組織邊界后，進(jìn)行腫瘤切除。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后所有患者復(fù)查頭顱MRI，了解腫瘤切除程度，比較兩組患者的腫瘤全切率。進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，時(shí)間截止至2019年4月。術(shù)后1個(gè)月時(shí)觀察患者偏癱情況。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，觀察患者預(yù)后，對(duì)患者進(jìn)行Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分，其中評(píng)分≥80分為生活自理，60～79分為生活不完全自理，<60分為完全依賴[8]。其中生活自理、生活不完全自理判定為預(yù)后良好，完全依賴判定為預(yù)后不良[9]。比較兩組患者的預(yù)后良好率。記錄患者生存時(shí)間，比較兩組患者的1年存活率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤切除情況比較

觀察組患者的腫瘤全切率為94.29%，明顯高于對(duì)照組的70.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腫瘤切除情況比較(例,%)

2.2 兩組患者偏癱情況比較

術(shù)前兩組患者偏癱情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1個(gè)月，觀察組患者的偏癱情況較對(duì)照組有明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者偏癱情況比較/例

2.3 兩組患者預(yù)后比較

術(shù)后3個(gè)月，觀察組中預(yù)后良好31例，預(yù)后不良4例，其中生活自理者19例，生活不完全自理者12例，完全依賴者4例。對(duì)照組中預(yù)后良好17例，預(yù)后不良10例，其中生活自理者7例，生活不完全自理者10例，完全依賴者10例。觀察組患者的預(yù)后良好率為88.57%，明顯高于對(duì)照組的62.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者預(yù)后比較(例，%)

2.4 隨訪結(jié)果

對(duì)62例患者進(jìn)行8～24個(gè)月隨訪，隨訪中位時(shí)間為16個(gè)月。觀察組35例患者，死亡12例，存活23例。觀察組患者的生存時(shí)間為4～24個(gè)月，中位生存時(shí)間為17個(gè)月。死亡患者中，WHO分級(jí)3級(jí)5例，4級(jí)7例；腫瘤部分切除患者2例，全部切除患者10例。4例患者于術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)死亡，3例患者于術(shù)后6～12個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)死亡，5例患者于術(shù)后第2年腫瘤復(fù)發(fā)死亡。對(duì)照組27例患者，死亡17例，存活10例。對(duì)照組患者的生存時(shí)間為4～21個(gè)月，中位生存時(shí)間為14個(gè)月。死亡患者中，WHO分級(jí)3級(jí)7例，4級(jí)10例；腫瘤部分切除患者8例，全部切除患者9例。4例患者于術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)死亡，5例患者于術(shù)后6～12個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)死亡，8例患者于術(shù)后第2年腫瘤復(fù)發(fā)死亡。

觀察組患者1年存活率為80.00%(28/35)，對(duì)照組患者1年存活率為66.67%(18/27)，兩組患者1年存活率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.415，P=0.234)。觀察組患者的累積存活率高于對(duì)照組(χ2=4.020，P=0.045)，生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤借助MRI成像和導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行手術(shù)切除是公認(rèn)有效的治療方法，做到腫瘤全切或次全切盡可能減輕腫瘤對(duì)神經(jīng)的壓迫負(fù)荷，恢復(fù)患者神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量[10]。多項(xiàng)研究表示[11-12]，腫瘤全切除相比部分切除，患者腫瘤復(fù)發(fā)的幾率越小，生存時(shí)間也更長(zhǎng)；腫瘤切除越徹底，也有利于提高術(shù)后放化療的有效率。

MRS在腦部腫瘤的診斷中具有重要價(jià)值，通過(guò)各種能量代謝提示物反映腦組織代謝和生化變化。MRS基于化學(xué)位移原理，根據(jù)磁場(chǎng)依賴性反映分子結(jié)構(gòu)[13]。N-乙酰天冬氨酸、肌酸均為腦組織能量代謝的重要物質(zhì)，反映神經(jīng)元活動(dòng)和細(xì)胞壞死，是神經(jīng)元密度和生存的標(biāo)志物，若其降低可認(rèn)為神經(jīng)元受損。膽堿是評(píng)價(jià)腦腫瘤的重要標(biāo)志物，幾乎在所有腦腫瘤中升高，腫瘤惡性程度越高，代謝越活躍，膽堿比值越高，同時(shí)神經(jīng)受損越嚴(yán)重，N-乙酰天冬氨酸水平下降[14]。曹紅磊[15]研究報(bào)道，其靈敏度為87.5%，特異度為72.1%，準(zhǔn)確率較好。根據(jù)這些變化可以判斷腫瘤區(qū)域的邊界，為腫瘤準(zhǔn)確定位提供參考，國(guó)外也將其作為患者預(yù)后隨訪診斷的重要方法[16]。

FL是一種具有熒光特性的染料，在醫(yī)學(xué)診斷中應(yīng)用廣泛，最初應(yīng)用于眼底血管造影。由于幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)使血腦屏障破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的超微結(jié)構(gòu)被破壞，F(xiàn)L可通過(guò)被破壞的血腦屏障進(jìn)入腫瘤組織染色。FL能根據(jù)熒光強(qiáng)度輔助判斷腫瘤邊界，尋找深部微小病變，有利于提高全切率，減少腫瘤殘余。陳迪等[17]研究表示，患者染色組織與術(shù)后病理檢查結(jié)果高度一致，識(shí)別膠質(zhì)瘤范圍的靈敏度為91.7%，特異度為90.0%，且該法安全無(wú)毒，不良反應(yīng)少，十分可靠。

本研究比較MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)與常規(guī)顯微外科手術(shù)治療幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，觀察組患者的腫瘤全切率為94.29%，明顯高于對(duì)照組的70.37%，這與田海龍等[18]研究報(bào)道一致，說(shuō)明MRS聯(lián)合FL能準(zhǔn)確定位腫瘤、區(qū)分腫瘤邊界，提高腫瘤全切率。術(shù)后1個(gè)月，觀察組患者的偏癱情況較對(duì)照組有明顯好轉(zhuǎn)；術(shù)后3個(gè)月，觀察組患者的預(yù)后良好率為88.57%明顯高于對(duì)照組的62.96%。提示MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)的效果更好，有助于改善患者預(yù)后，其原因主要與腫瘤全切率較高、神經(jīng)功能恢復(fù)較好有關(guān)。

由于MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，對(duì)延長(zhǎng)幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的存活期的證據(jù)尚不充分，缺乏大樣本研究支持。田海龍等[18]研究表示，應(yīng)用MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后1年的無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)74%。本研究中，觀察組患者1年存活率為80.00%，略高于對(duì)照組患者的66.67%，但統(tǒng)計(jì)分析并無(wú)顯著差異，可能是樣本量較少、觀察時(shí)間較短等導(dǎo)致的系統(tǒng)偏倚。此外，從生存曲線可知，觀察組患者的累積存活率要高于對(duì)照組，觀察組患者中位生存時(shí)間為17個(gè)月也略長(zhǎng)于對(duì)照組的14個(gè)月，說(shuō)明MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)相比常規(guī)顯微外科手術(shù)，在一定程度上能延長(zhǎng)患者生存期，提高存活率。

綜上所述，幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤采用MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)治療，相比常規(guī)顯微外科手術(shù)能明顯提高腫瘤全切率，改善患者偏癱情況，在一定程度上延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，患者預(yù)后更好。本研究也存在明顯不足，樣本量較少存在一定的研究偏倚，隨訪時(shí)間較短，未能觀察3年以上的生存率。在后續(xù)研究中可進(jìn)行多中心數(shù)據(jù)收集，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間得到準(zhǔn)確的存活期，根據(jù)患者腫瘤分化病理程度進(jìn)行分組細(xì)化，深入探討MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)的療效。