硫酸沙丁胺醇聯(lián)合不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床觀察

陳 亮，龔 勇，吳 旭

(四川省夾江縣人民醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，四川 樂山 614100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)為呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制主要為氣道與肺部對(duì)有毒的氣體和顆粒發(fā)生異常的炎癥反應(yīng)，從而繼發(fā)慢性氣道阻塞[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者相對(duì)于COPD患者其支氣黏膜的炎癥反應(yīng)更為劇烈，同時(shí)伴有支氣管黏膜的增厚和分泌物增多等一系列癥狀，再加上患者氣管本身由于病變的影響變得狹窄和痙攣，易造成通氣功能的迅速降低，再加上二氧化碳潴留或缺氧，甚至可能誘發(fā)肺性腦病，死亡率高[2]。目前臨床上常用硫酸沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入進(jìn)行疾病的治療，但是關(guān)于布地奈德混懸液的最佳用量和最佳療程，目前尚未達(dá)成共識(shí)。本研究分析高劑量、中劑量與低劑量布地奈德用藥狀態(tài)下AECOPD患者疾病狀態(tài)改善情況，旨在為臨床布地奈德用藥劑量的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年5月至2019年11月我院收治的180例AECOPD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，胸部X射線檢查顯示肺過度充氣，肺容積增大，胸腔的前后徑增加，肋骨走向趨于平緩，肺野透亮度明顯增加，橫隔位置處于低平，心臟懸垂狹長(zhǎng)，肺門血管紋理呈現(xiàn)殘根狀，肺野外周血管紋理纖細(xì)稀少，肺功能檢查顯示支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用后患者用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7，存在不可逆氣流受限；②處于急性加重期，表現(xiàn)為氣促加重，伴胸悶、喘息、咳嗽加劇、呼吸困難、痰量增多且顏色與粘度改變；③意識(shí)清除，無(wú)交流溝通障礙；④醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者和家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤疾病、糖尿病患者；②既往存在支氣管哮喘活過敏性鼻炎史；③近1個(gè)月內(nèi)采用過激素類藥物進(jìn)行治療；④需要采用機(jī)械通氣手段進(jìn)行治療；⑤多激素類或者抗膽堿類藥物過敏患者；⑥重度CO2潴留者；⑦合并精神疾病患者；⑧意識(shí)障礙者；⑨臨床資料不全。按隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組、中劑量組及低劑量組各60例。高劑量組男32例，女28例；年齡25～79歲[(59.97±3.83)歲]；COPD病程3～10年[(8.45±2.06)年]。中劑量組男33例，女27例；年齡28～79歲[(59.41±3.60)歲]；COPD病程2～10年[(8.52±2.03)年]。低劑量組男31例，女29例；年齡27～78歲[(59.84±3.89)歲]；COPD病程3～9年[(8.48±2.17)年]。三組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法三組均給予常規(guī)的吸氧、抗感染及止咳平喘等對(duì)癥治療，并給予硫酸沙丁胺醇(山西云鵬制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H34022402，規(guī)格2 mg/片)，劑量為2片/次，3次/天。在此基礎(chǔ)上參照相關(guān)資料[4]給予不同劑量的布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140475，規(guī)格2 ml：1 mg)，進(jìn)行霧化吸入治療。高劑量組、中劑量組、低劑量組給藥劑量分別為2.0、1.0、0.5 mg/次，與2 ml的0.9%氯化鈉注射液混合均勻后以氧動(dòng)力驅(qū)動(dòng)霧化吸入治療，氧氣流量4 ml/min，20 min/次，2次/天，三組均持續(xù)治療7天。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效[5]：顯效：臨床癥狀改善明顯，動(dòng)脈氧分壓(PaO2)≥60 mmHg且動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)≤55 mmHg；有效：臨床癥狀改善，PaO2≥60 mmHg且56 mmHg≤PaCO2≤59 mmHg；無(wú)效：病情狀態(tài)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。②肺功能及血?dú)庵笜?biāo)：肺功能指標(biāo)：患者治療前后用力呼氣末容積(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)水平。血?dú)庵笜?biāo)：患者治療前及治療后(停止霧化吸入治療30 min后)采集動(dòng)脈血1.0 ml，通過丹麥血?dú)夥治鰞x測(cè)定血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2。③痰液中炎性因子水平：治療前后分別給予患者霧化吸入3%的高滲生理鹽水，囑咐患者進(jìn)行吸氣后咳嗽，收集患者痰液2 ml，并進(jìn)行稀釋，離心處理后取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者痰液中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。④血糖與骨代謝水平：治療前后取空腹靜脈血3 ml，采血管中抗凝處理，常溫下離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，測(cè)定患者空腹血糖水平，并通過酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清骨堿性磷酸鹽(BALP)、血清骨鈣素(BGP)以及脫氧吡啶酚(DYD)水平。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。三組間計(jì)量資料比較采用方差分析及q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較高劑量組與中劑量組臨床治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組有效率均高于低劑量組(P<0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效比較

2.2 三組肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較三組治療前肺功能指標(biāo)與血?dú)庵笜?biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后FEV1、FEV1/FVC、PaO2水平均較治療前升高，且高劑量組高于中劑量組和低劑量組(P<0.05)，PaCO2水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組和低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 三組肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較

2.3 三組痰液中炎性因子水平比較三組治療前痰液中炎性因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后痰液中炎性因子水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組和低劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 三組痰液中炎性因子水平比較 (ng/L)

2.4 三組血糖與骨代謝水平比較三組治療前后血糖與骨代謝水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組血糖與骨代謝水平比較

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況高劑量組出現(xiàn)口腔細(xì)菌感染1例，1例出現(xiàn)咽部不適；中劑量組出現(xiàn)心悸1例；低劑量組出現(xiàn)咽部不適1例。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

調(diào)查顯示，我國(guó)40歲以上人群中，COPD的患病率達(dá)到8.2%以上，死亡的病例超過100萬(wàn)[6]。COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力明顯下降，伴有發(fā)熱或(和)胸部影像異常時(shí)為病情加重的征兆。

硫酸沙丁胺醇為具有高選擇性的β2腎上腺素受體激動(dòng)藥物，可與β2受體相結(jié)合，促進(jìn)支氣管平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷苷酸，有效減少鈣離子濃度，抑制支氣管痙攣和氣道阻塞的發(fā)生[7]。吸入性糖皮質(zhì)激素為臨床上常用的AECOPD治療藥物。陳紅等[8]研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素抗炎效果顯著，和靜脈滴注或口服用藥方式相比，較小的劑量即可發(fā)揮出同等的藥物治療效果，作用較為直接，不需要經(jīng)過血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行重新分布即能夠作用于患者的支氣管以及肺部，副作用小，適合長(zhǎng)期服藥治療的AECOPD患者使用。布地奈德混懸液為中效局部應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素，具有抗過敏、抗炎以及抗?jié)B出的作用，能夠增強(qiáng)患者肺部組織細(xì)胞膜上β2-受體蛋白的轉(zhuǎn)錄過程，降低β2-受體親和力，預(yù)防β2-受體下調(diào)[9]。目前，各大指南中對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素的劑量暫無(wú)有較為明確的規(guī)定，臨床使用中從定量吸入 0.3～4 mg/d的報(bào)道均有，其最佳使用劑量缺乏臨床數(shù)據(jù)支持[10]。本研究設(shè)計(jì)了霧化吸入布地奈德4.0、2.0、1.0 mg/d共3 種劑量，探討低、中、高3種劑量吸入對(duì)AECOPD的治療效果差異。

本研究中高劑量組與中劑量組臨床療效比較無(wú)明顯差異，但低劑量組臨床治療有效率明顯低于另外兩組，說明高劑量與中劑量治療AECOPD合并肺部感染均能取得較好的治療效果。FEV1、FEV1/FVC均是AECOPD患者氣流受限的敏感指標(biāo)，比較三組患者治療后肺功能指標(biāo)與血?dú)庵笜?biāo)改善情況，高劑量組改善效果明顯優(yōu)于中劑量組與低劑量組，吳小雄等[11]研究結(jié)果支持本結(jié)論。研究表明[12]吸入性糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)的發(fā)生一般在局部，患者多表現(xiàn)為聲音嘶啞或口腔念珠菌感染等。本研究中高劑量組患者出現(xiàn)2例念珠菌感染，中、低劑量組均未有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)本研究對(duì)比治療前后患者血糖與骨代謝水平均無(wú)明顯差異，說明吸入性糖皮質(zhì)激素治療安全，并不會(huì)引起患者血糖與骨代謝的異常。

AECOPD患者肺部感染發(fā)生時(shí)，除氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管發(fā)生慢性炎癥外，可伴有全身的炎癥反應(yīng)，患者全身性的氧化負(fù)荷增高，炎性因子水平異常增高、炎性細(xì)胞活化。高濃度的 IL-6 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷、促進(jìn)免疫黏附過程以及微血栓的形成，使患者血管受損呈現(xiàn)高通透狀態(tài)延遲，進(jìn)一步造成肺損傷，導(dǎo)致肺功能惡化；IL-8 是參與 COPD 氣道炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，在患者痰中濃度明顯增加，與患者氣流阻塞情況相關(guān)，可有效反映氣道炎癥程度；TNF-α為強(qiáng)效炎癥介質(zhì)，可直接和間接發(fā)揮促炎作用，參與AECOPD患者氣道損傷過程[13]。本研究中高劑量組炎性因子水平改善情況優(yōu)于中劑量與低劑量組，這可能是由于布地奈德混懸液發(fā)揮抗炎效果主要通過細(xì)胞內(nèi)受體基因組機(jī)制、細(xì)胞膜的非基因組機(jī)制產(chǎn)生作用。其中基因組機(jī)制為激素與受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)發(fā)揮抗炎，激素-受體復(fù)合物從細(xì)胞核中出來(lái)后又通過脂解的作用使得激素受體游離，再次進(jìn)入到細(xì)胞核中抗炎，延長(zhǎng)了局部抗炎時(shí)間；非基因組機(jī)制可通過膜受體或根本無(wú)需要受體的介導(dǎo)，藥物經(jīng)由代謝和嵌入的方式在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速與細(xì)胞膜中受體結(jié)合，并通過神經(jīng)傳遞機(jī)制降低氣道血流量，快速抗炎，此過程需要較高的激素濃度[14，15]。小劑量吸入條件下抗炎效果較差，推測(cè)主要與吸入的劑量不足，僅能夠通過基因組機(jī)制發(fā)揮作用，治療效果有限，起效時(shí)間滯后，療效不足。

綜上所述，硫酸沙丁胺醇聯(lián)合高劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療AECOPD的臨床效果顯著，可有效改善患者肺功能與血?dú)庵笜?biāo)，降低痰液中炎性因子水平，且不會(huì)引起血糖與骨代謝水平的異常升高，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性較高。