常見(jiàn)風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙及影響因素分析研究進(jìn)展

韓雅欣，唐 果 綜述，龍 麗，2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072；3.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥是較常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病[1]，這些疾病的特點(diǎn)是血清中存在多種自身抗體及累及全身多器官，主要發(fā)病機(jī)制自身免疫耐受受損，B淋巴細(xì)胞異常激活和T淋巴細(xì)胞異常反應(yīng)等。目前認(rèn)為睡眠障礙會(huì)改變宿主的防御機(jī)制和免疫功能，且已有研究報(bào)道睡眠障礙會(huì)增加自身免疫性風(fēng)濕性疾病的發(fā)病率[2]，因此重視和正確識(shí)別風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙特征及其影響因素具有重要意義?；诖吮疚膶?duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)患者合并睡眠障礙及其影響因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RA

1.1 RA患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀RA主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形甚至致殘，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，給患者本人、家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，52%～72%的RA患者存在睡眠障礙[3，4]，與我國(guó)大多數(shù)研究成果一致[5，6]，主要表現(xiàn)形式有入睡困難、睡眠效率低、夜間易醒、早醒、白天過(guò)度嗜睡等。一些采用了多導(dǎo)睡眠記錄儀(polysomnograph，PSG)和體動(dòng)記錄儀的研究表示，RA患者睡眠結(jié)構(gòu)[包括總睡眠時(shí)間、快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)睡眠潛伏期、非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠階段和睡眠周期數(shù)]通常正常，但是可見(jiàn)睡眠碎片化、α睡眠侵入、覺(jué)醒次數(shù)增加、睡眠啟動(dòng)后覺(jué)醒總時(shí)間增加、活動(dòng)指數(shù)增加、睡眠效率下降等情況出現(xiàn)[4]。

1.2 RA患者睡眠障礙影響因素①疾病活動(dòng)度：有大樣本問(wèn)卷調(diào)查研究提示疾病活動(dòng)度與睡眠障礙呈正相關(guān)[7]，且與非疾病活躍者相比，疾病活躍者多導(dǎo)睡眠圖顯示出更多的睡眠碎片化、頻繁的夜間覺(jué)醒和睡眠效率降低，控制炎癥對(duì)睡眠質(zhì)量有積極作用[3～6]。②疼痛：多項(xiàng)研究表明疼痛可以直接或間接地導(dǎo)致睡眠障礙[4～6，8]，它與睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠充足性、睡眠效率呈負(fù)相關(guān)。其中一項(xiàng)采用了體動(dòng)記錄儀的研究表示夜間疼痛增加與夜間身體活動(dòng)有關(guān)，例如不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)，周期性腿部運(yùn)動(dòng)(periodic leg movements of sleep，PLMS)等[7]，這種不適感和活動(dòng)增多直接影響RA患者的睡眠。在人的正常睡眠結(jié)構(gòu)中，慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)是人睡眠中最重要的部分，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和恢復(fù)體力、精神具有重要價(jià)值，Coes等的一項(xiàng)納入35例RA患者的縱向研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等與慢波睡眠呈負(fù)相關(guān)，且疼痛是睡眠障礙獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。適當(dāng)?shù)目刂铺弁床粌H有助于睡眠障礙，還可以促進(jìn)疾病恢復(fù)。③抑郁：調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)19%～42%的RA患者存在抑郁癥狀[7]。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)自我報(bào)告的睡眠問(wèn)題與抑郁有關(guān)，不受疼痛和功能損害的影響。是除疼痛外的又一獨(dú)立因素[5～7]。且抑郁與睡眠障礙之間是雙向作用關(guān)系，睡眠不足的患者較睡眠正常人群更易出現(xiàn)抑郁情緒。④共存的原發(fā)性睡眠障礙：睡眠呼吸暫停 (sleep apnea，SA)是和PLMS都會(huì)影響睡眠。SA存在于7.5%～30.8%的RA患者，可能與疾病引起顳頜關(guān)節(jié)破壞縮小后空域，或頭頸部位置受損所致解剖扭曲有關(guān)，也可能與自身肥胖等因素有關(guān)。這一類(lèi)患者的睡眠質(zhì)量普遍較差，容易出現(xiàn)夜間憋醒[7]。Abad等的研究結(jié)果顯示，RA患者每晚平均PLMS總數(shù)為(313±208)，其中80%與覺(jué)醒或覺(jué)醒有關(guān)[7]。⑤功能障礙：國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，除了上訴相關(guān)因素以外，睡眠障礙還與功能障礙關(guān)系密切[5，6，8]。RA可引起關(guān)節(jié)受損甚至導(dǎo)致功能障礙、肢體殘疾，這些不良后果會(huì)給患者帶來(lái)身體、心理、生活、經(jīng)濟(jì)等各方面的影響，如疼痛不適、抑郁、睡眠障礙等，反過(guò)來(lái)睡眠障礙又會(huì)引起疼痛、抑郁等，該惡性循環(huán)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。⑥炎性細(xì)胞因子：大量研究已證實(shí)，白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子參與RA發(fā)病，而在健康成年人中，睡眠剝奪可導(dǎo)致血清中NK細(xì)胞、IL-2減少，IL-6、TNF-α增加，從而激活細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘發(fā)其他細(xì)胞因子的釋放[7]。阿巴西普為選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與抗原遞呈細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活。一項(xiàng)前瞻勝研究表明，阿巴西普與甲氨蝶呤比，可明顯提高RA患者睡眠質(zhì)量[4，6]。此外，英夫利昔單抗(TNF-α單克隆抗體)、阿那白滯素(IL-1受體拮抗劑)也有報(bào)道可改善睡眠質(zhì)量[7，12]，但目前研究不足以明確炎癥細(xì)胞因子是否跟睡眠有直接關(guān)系，還需要更多更深入的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2 SLE

2.1 SLE患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀SLE高峰發(fā)病率在15～45歲，在非裔美國(guó)人、西班牙裔、亞洲人和美洲土著人中的流行率逐年增加。一項(xiàng)臺(tái)灣大規(guī)模隊(duì)列研究共納入144396例受試者(48132例睡眠障礙病例和96264例對(duì)照)，隨訪時(shí)間為14年，結(jié)果顯示睡眠障礙者SLE的發(fā)生率高于對(duì)照組(危險(xiǎn)比aHR為2.2%)[13]。

另一方面，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示41.18%～80.5%的SLE患者存在睡眠障礙[14～16]。在我國(guó)Zhao的一項(xiàng)共納入了350例SLE患者和1396例健康對(duì)照者的薈萃分析中，均采用了匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)作為主觀睡眠評(píng)估工具，結(jié)果表示PSQI的每個(gè)維度得分均高于健康對(duì)照組，特別是白天嗜睡增多，主觀睡眠質(zhì)量下降及習(xí)慣性睡眠效率降低等[14]，另有一些采用多導(dǎo)睡眠圖的研究表示SLE患者與健康人群相比，睡眠效率明顯受損，表現(xiàn)為更頻繁的覺(jué)醒、第1階段睡眠增加、慢波睡眠的減少以及α入侵NREM睡眠[7]。

2.2 SLE患者睡眠障礙影響因素SLE患者睡眠障礙主要影響因素有以下幾點(diǎn)：①疾病活動(dòng)度：據(jù)多項(xiàng)研究表明在SLE患者中，睡眠障礙與疾病活動(dòng)呈正相關(guān)[15，16]，可能是疾病活動(dòng)指數(shù)較高者的疾病狀態(tài)(如發(fā)熱、脫發(fā)、蛋白尿、皮疹)等對(duì)機(jī)體影響更大，受累器官較多所帶來(lái)的不適感更為突出，影響了睡眠質(zhì)量。且有研究者認(rèn)為疾病活動(dòng)度與睡眠效率減少、第1階段睡眠增加、睡眠碎片化增加有關(guān)。②糖皮質(zhì)激素的使用：糖皮質(zhì)激素的使用在SLE治療中扮演著重要角色，特別是在疾病活躍期。馬玲的研究中共納入136例SLE患者，結(jié)果表示糖皮質(zhì)激素量使用大者表現(xiàn)出更明顯的睡眠障礙[16]?？赡芘c糖皮質(zhì)激素有興奮交感神經(jīng)的不良反應(yīng)相關(guān)。③抑郁：在SLE患者中，抑郁是最常報(bào)道的與睡眠相關(guān)的精神心理因素，與SLE患者的睡眠障礙密切相關(guān)，是睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有縱向研究數(shù)據(jù)表明抑郁癥狀的加重會(huì)使睡眠質(zhì)量進(jìn)一步惡化[16]。④年齡：龔麗[15]等在一項(xiàng)156人的調(diào)查研究中還發(fā)現(xiàn)，SLE 患者的睡眠質(zhì)量可能與年齡相關(guān)，年齡大于60歲者表現(xiàn)出更差的睡眠情況。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人器官臟器生理功能逐漸衰退，如前列腺增生易導(dǎo)致夜尿增多，肺功能障礙易導(dǎo)致呼吸不暢等，嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量。⑤病程：有學(xué)者還提出病程較短者睡眠質(zhì)量較差，原因可能是病程較短的患者對(duì)于疾病認(rèn)知程度較低，初次住院對(duì)病房感到陌生等[15，16]。⑥共存的原發(fā)性睡眠障礙有研究結(jié)果顯示，SLE患者中約46%的SLE患者至少有1種原發(fā)性睡眠障礙。其中SA的患病率為21.4%～27%，PLMS為23%～50%，且這種呼吸及運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)形式在多導(dǎo)睡眠圖中得到了證實(shí)[7]。

3 SS

3.1 SS患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀SS的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，2013年我國(guó)自身免疫性風(fēng)濕性疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示該病發(fā)病率僅次于RA[1]。最近臺(tái)灣一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了2000～2012年期間新診斷的688例SS患者，分別與3440例無(wú)SS等自身免疫疾病的患者和1302例新診斷的RA患者相比較，結(jié)果顯示SS患者抑郁障礙、焦慮障礙和睡眠障礙的發(fā)生率顯著升高[17]。

國(guó)外研究指出SS患者睡眠障礙的發(fā)生率為37.8%～82.8%[18，19]，高于RA、SLE患者和健康對(duì)照組(HC)[4，20，21]。以入睡困難、夜間易醒，睡眠潛伏期長(zhǎng)、白天嗜睡等為主要表現(xiàn)[20]。早期有研究學(xué)者對(duì)10例SS患者進(jìn)行了PSG檢測(cè)，結(jié)果顯示平均總睡眠時(shí)間358 min，8例睡眠效率降低，5例覺(jué)醒次數(shù)增加，9例睡眠啟動(dòng)后覺(jué)醒(WASO)增加和5例α睡眠入侵[20]。

3.2 SS患者睡眠障礙影響因素SS患者睡眠障礙相關(guān)影響因素可有以下幾點(diǎn)：①抑郁：在一項(xiàng)對(duì)62例原發(fā)性SS患者的調(diào)查中，32%的患者臨床抑郁得分顯著高于健康對(duì)照組，睡眠質(zhì)量差者的抑郁患病率顯著高于睡眠良好者，且抑郁與睡眠障礙是獨(dú)立相關(guān)的[21]。②口干、眼干：SS以口干、眼干癥狀為常見(jiàn)腺體表現(xiàn)，約13%的SS患者報(bào)告這些癥狀擾亂了他們的睡眠[7]。相比較RA和SLE，這一癥狀是SS患者所特有的，可能與其睡眠障礙發(fā)病率更高有關(guān)。③疼痛：與RA，HC相比，SS患者更易出現(xiàn)夜間疼痛。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究(SS=40，RA=42，HC=60)結(jié)果顯示54%的患者發(fā)生夜間疼痛，而RA組為37%，HC組為0%，隨著疼痛的增加睡眠質(zhì)量會(huì)下降，而疼痛減輕，睡眠質(zhì)量會(huì)相應(yīng)得到改善[19，20]。④夜尿增多：約53%的PSS患者有夜尿癥狀[7]，這種癥狀直接影響睡眠質(zhì)量，可能因?yàn)榛颊呖诟砂Y狀明顯，飲水過(guò)多而致，但也不能除外患者疾病累及腎臟所致，因此應(yīng)重視相關(guān)并發(fā)癥的篩查。⑤夜間自主神經(jīng)癥狀：有研究指出，20%的SS患者有夜間出汗癥狀，5%的SS有夜間心悸，從而導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)夜間易醒、早醒等[7]。這些表現(xiàn)認(rèn)為與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)血壓降低等。⑥共存的原發(fā)性睡眠障礙：SA在SS較常見(jiàn)，是睡眠障礙的影響因素之一。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)pSS患者發(fā)生阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率是正常人的兩倍[PSS組18/28(64%)vs.對(duì)照組5/18(28%)，P=0.033][22]，這可能與口腔干燥、唾液表面張力增加有關(guān)，且在上呼吸道注入表面活性劑或采用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)的治療方法，睡眠質(zhì)量可以明顯的改善。⑦其他因素：我國(guó)最新的兩項(xiàng)研究均表示SS患者睡眠質(zhì)量與疾病活動(dòng)度相關(guān)，就年齡是否影響睡眠質(zhì)量這一觀點(diǎn)稍有分歧[23，24]。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SS患者睡眠障礙及其影響因素的研究甚少，還需要大量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，RA、SLE、SS均存在比較嚴(yán)重的睡眠障礙，且多項(xiàng)研究表明抑郁和疼痛是三者共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此在診療疾病過(guò)程中干預(yù)潛在的抑郁和管理疼痛顯得尤為重要。但三者仍具有各自的特點(diǎn)：①RA患者以關(guān)節(jié)疼痛為主要影響因素，而SLE、SS更多見(jiàn)于肌肉或其他疼痛，定位模糊。②針對(duì)SLE患者的研究表明糖皮質(zhì)激素是睡眠障礙的影響因素之一，在RA、SS中未有類(lèi)似結(jié)論，考慮可能與糖皮質(zhì)激素在SLE中應(yīng)用更廣泛、劑量更大相關(guān)。雖有研究表明SLE患者睡眠質(zhì)量與年齡和病程有關(guān)，但這可能不是其獨(dú)有的。③SS患者特有的口干、眼干癥狀是其睡眠障礙發(fā)病率較高的重要影響因素，且自主神經(jīng)癥狀(如夜間心悸、出汗)的高發(fā)也可能是其睡眠障礙更明顯的原因。

鑒于風(fēng)濕性疾病睡眠障礙的高發(fā)病率及不良影響，密切監(jiān)測(cè)這類(lèi)患者睡眠情況是臨床不可忽視的重要問(wèn)題。目前最常用的睡眠評(píng)估方法為主觀自評(píng)量表，包括有PSQI、失眠嚴(yán)重指數(shù)量表、EDS嗜睡量表等，多導(dǎo)睡眠圖為客觀評(píng)估方法，但由于實(shí)施較繁瑣，價(jià)格昂貴，故在臨床上未能廣泛開(kāi)展。睡眠障礙的治療需從多方面綜合考慮。除外積極治療原發(fā)病，控制疼痛，治療潛在的抑郁癥來(lái)改善睡眠，我們還可以從藥物、認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT-I)、運(yùn)動(dòng)等方面著手。通過(guò)對(duì)風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙及其影響因素的分析，可以全面地評(píng)估患者的綜合情況，從而為構(gòu)建針對(duì)性的睡眠干預(yù)措施提供參考和理論依據(jù)，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。