常見風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙及影響因素分析研究進(jìn)展

韓雅欣，唐 果 綜述，龍 麗，2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072；3.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥是較常見的風(fēng)濕性疾病[1]，這些疾病的特點是血清中存在多種自身抗體及累及全身多器官，主要發(fā)病機制自身免疫耐受受損，B淋巴細(xì)胞異常激活和T淋巴細(xì)胞異常反應(yīng)等。目前認(rèn)為睡眠障礙會改變宿主的防御機制和免疫功能，且已有研究報道睡眠障礙會增加自身免疫性風(fēng)濕性疾病的發(fā)病率[2]，因此重視和正確識別風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙特征及其影響因素具有重要意義?；诖吮疚膶︻愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)患者合并睡眠障礙及其影響因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RA

1.1 RA患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀RA主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)活動受限、關(guān)節(jié)畸形甚至致殘，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，給患者本人、家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。據(jù)國外研究報道，52%～72%的RA患者存在睡眠障礙[3，4]，與我國大多數(shù)研究成果一致[5，6]，主要表現(xiàn)形式有入睡困難、睡眠效率低、夜間易醒、早醒、白天過度嗜睡等。一些采用了多導(dǎo)睡眠記錄儀(polysomnograph，PSG)和體動記錄儀的研究表示，RA患者睡眠結(jié)構(gòu)[包括總睡眠時間、快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠潛伏期、非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠階段和睡眠周期數(shù)]通常正常，但是可見睡眠碎片化、α睡眠侵入、覺醒次數(shù)增加、睡眠啟動后覺醒總時間增加、活動指數(shù)增加、睡眠效率下降等情況出現(xiàn)[4]。

1.2 RA患者睡眠障礙影響因素①疾病活動度：有大樣本問卷調(diào)查研究提示疾病活動度與睡眠障礙呈正相關(guān)[7]，且與非疾病活躍者相比，疾病活躍者多導(dǎo)睡眠圖顯示出更多的睡眠碎片化、頻繁的夜間覺醒和睡眠效率降低，控制炎癥對睡眠質(zhì)量有積極作用[3～6]。②疼痛：多項研究表明疼痛可以直接或間接地導(dǎo)致睡眠障礙[4～6，8]，它與睡眠持續(xù)時間、睡眠充足性、睡眠效率呈負(fù)相關(guān)。其中一項采用了體動記錄儀的研究表示夜間疼痛增加與夜間身體活動有關(guān)，例如不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)，周期性腿部運動(periodic leg movements of sleep，PLMS)等[7]，這種不適感和活動增多直接影響RA患者的睡眠。在人的正常睡眠結(jié)構(gòu)中，慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)是人睡眠中最重要的部分，對生長發(fā)育和恢復(fù)體力、精神具有重要價值，Coes等的一項納入35例RA患者的縱向研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等與慢波睡眠呈負(fù)相關(guān)，且疼痛是睡眠障礙獨立危險因素[4]。適當(dāng)?shù)目刂铺弁床粌H有助于睡眠障礙，還可以促進(jìn)疾病恢復(fù)。③抑郁：調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)19%～42%的RA患者存在抑郁癥狀[7]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)自我報告的睡眠問題與抑郁有關(guān)，不受疼痛和功能損害的影響。是除疼痛外的又一獨立因素[5～7]。且抑郁與睡眠障礙之間是雙向作用關(guān)系，睡眠不足的患者較睡眠正常人群更易出現(xiàn)抑郁情緒。④共存的原發(fā)性睡眠障礙：睡眠呼吸暫停 (sleep apnea，SA)是和PLMS都會影響睡眠。SA存在于7.5%～30.8%的RA患者，可能與疾病引起顳頜關(guān)節(jié)破壞縮小后空域，或頭頸部位置受損所致解剖扭曲有關(guān)，也可能與自身肥胖等因素有關(guān)。這一類患者的睡眠質(zhì)量普遍較差，容易出現(xiàn)夜間憋醒[7]。Abad等的研究結(jié)果顯示，RA患者每晚平均PLMS總數(shù)為(313±208)，其中80%與覺醒或覺醒有關(guān)[7]。⑤功能障礙：國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，除了上訴相關(guān)因素以外，睡眠障礙還與功能障礙關(guān)系密切[5，6，8]。RA可引起關(guān)節(jié)受損甚至導(dǎo)致功能障礙、肢體殘疾，這些不良后果會給患者帶來身體、心理、生活、經(jīng)濟等各方面的影響，如疼痛不適、抑郁、睡眠障礙等，反過來睡眠障礙又會引起疼痛、抑郁等，該惡性循環(huán)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。⑥炎性細(xì)胞因子：大量研究已證實，白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子參與RA發(fā)病，而在健康成年人中，睡眠剝奪可導(dǎo)致血清中NK細(xì)胞、IL-2減少，IL-6、TNF-α增加，從而激活細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘發(fā)其他細(xì)胞因子的釋放[7]。阿巴西普為選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過與抗原遞呈細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活。一項前瞻勝研究表明，阿巴西普與甲氨蝶呤比，可明顯提高RA患者睡眠質(zhì)量[4，6]。此外，英夫利昔單抗(TNF-α單克隆抗體)、阿那白滯素(IL-1受體拮抗劑)也有報道可改善睡眠質(zhì)量[7，12]，但目前研究不足以明確炎癥細(xì)胞因子是否跟睡眠有直接關(guān)系，還需要更多更深入的研究來進(jìn)一步證實。

2 SLE

2.1 SLE患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀SLE高峰發(fā)病率在15～45歲，在非裔美國人、西班牙裔、亞洲人和美洲土著人中的流行率逐年增加。一項臺灣大規(guī)模隊列研究共納入144396例受試者(48132例睡眠障礙病例和96264例對照)，隨訪時間為14年，結(jié)果顯示睡眠障礙者SLE的發(fā)生率高于對照組(危險比aHR為2.2%)[13]。

另一方面，國內(nèi)外研究結(jié)果顯示41.18%～80.5%的SLE患者存在睡眠障礙[14～16]。在我國Zhao的一項共納入了350例SLE患者和1396例健康對照者的薈萃分析中，均采用了匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)作為主觀睡眠評估工具，結(jié)果表示PSQI的每個維度得分均高于健康對照組，特別是白天嗜睡增多，主觀睡眠質(zhì)量下降及習(xí)慣性睡眠效率降低等[14]，另有一些采用多導(dǎo)睡眠圖的研究表示SLE患者與健康人群相比，睡眠效率明顯受損，表現(xiàn)為更頻繁的覺醒、第1階段睡眠增加、慢波睡眠的減少以及α入侵NREM睡眠[7]。

2.2 SLE患者睡眠障礙影響因素SLE患者睡眠障礙主要影響因素有以下幾點：①疾病活動度：據(jù)多項研究表明在SLE患者中，睡眠障礙與疾病活動呈正相關(guān)[15，16]，可能是疾病活動指數(shù)較高者的疾病狀態(tài)(如發(fā)熱、脫發(fā)、蛋白尿、皮疹)等對機體影響更大，受累器官較多所帶來的不適感更為突出，影響了睡眠質(zhì)量。且有研究者認(rèn)為疾病活動度與睡眠效率減少、第1階段睡眠增加、睡眠碎片化增加有關(guān)。②糖皮質(zhì)激素的使用：糖皮質(zhì)激素的使用在SLE治療中扮演著重要角色，特別是在疾病活躍期。馬玲的研究中共納入136例SLE患者，結(jié)果表示糖皮質(zhì)激素量使用大者表現(xiàn)出更明顯的睡眠障礙[16]。可能與糖皮質(zhì)激素有興奮交感神經(jīng)的不良反應(yīng)相關(guān)。③抑郁：在SLE患者中，抑郁是最常報道的與睡眠相關(guān)的精神心理因素，與SLE患者的睡眠障礙密切相關(guān)，是睡眠障礙的獨立危險因素。已有縱向研究數(shù)據(jù)表明抑郁癥狀的加重會使睡眠質(zhì)量進(jìn)一步惡化[16]。④年齡：龔麗[15]等在一項156人的調(diào)查研究中還發(fā)現(xiàn)，SLE 患者的睡眠質(zhì)量可能與年齡相關(guān)，年齡大于60歲者表現(xiàn)出更差的睡眠情況。隨著年齡的增長，老年人器官臟器生理功能逐漸衰退，如前列腺增生易導(dǎo)致夜尿增多，肺功能障礙易導(dǎo)致呼吸不暢等，嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量。⑤病程：有學(xué)者還提出病程較短者睡眠質(zhì)量較差，原因可能是病程較短的患者對于疾病認(rèn)知程度較低，初次住院對病房感到陌生等[15，16]。⑥共存的原發(fā)性睡眠障礙有研究結(jié)果顯示，SLE患者中約46%的SLE患者至少有1種原發(fā)性睡眠障礙。其中SA的患病率為21.4%～27%，PLMS為23%～50%，且這種呼吸及運動障礙的表現(xiàn)形式在多導(dǎo)睡眠圖中得到了證實[7]。

3 SS

3.1 SS患者睡眠質(zhì)量現(xiàn)狀SS的發(fā)病率呈逐年增長趨勢，2013年我國自身免疫性風(fēng)濕性疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示該病發(fā)病率僅次于RA[1]。最近臺灣一項隊列研究納入了2000～2012年期間新診斷的688例SS患者，分別與3440例無SS等自身免疫疾病的患者和1302例新診斷的RA患者相比較，結(jié)果顯示SS患者抑郁障礙、焦慮障礙和睡眠障礙的發(fā)生率顯著升高[17]。

國外研究指出SS患者睡眠障礙的發(fā)生率為37.8%～82.8%[18，19]，高于RA、SLE患者和健康對照組(HC)[4，20，21]。以入睡困難、夜間易醒，睡眠潛伏期長、白天嗜睡等為主要表現(xiàn)[20]。早期有研究學(xué)者對10例SS患者進(jìn)行了PSG檢測，結(jié)果顯示平均總睡眠時間358 min，8例睡眠效率降低，5例覺醒次數(shù)增加，9例睡眠啟動后覺醒(WASO)增加和5例α睡眠入侵[20]。

3.2 SS患者睡眠障礙影響因素SS患者睡眠障礙相關(guān)影響因素可有以下幾點：①抑郁：在一項對62例原發(fā)性SS患者的調(diào)查中，32%的患者臨床抑郁得分顯著高于健康對照組，睡眠質(zhì)量差者的抑郁患病率顯著高于睡眠良好者，且抑郁與睡眠障礙是獨立相關(guān)的[21]。②口干、眼干：SS以口干、眼干癥狀為常見腺體表現(xiàn)，約13%的SS患者報告這些癥狀擾亂了他們的睡眠[7]。相比較RA和SLE，這一癥狀是SS患者所特有的，可能與其睡眠障礙發(fā)病率更高有關(guān)。③疼痛：與RA，HC相比，SS患者更易出現(xiàn)夜間疼痛。一項橫斷面調(diào)查研究(SS=40，RA=42，HC=60)結(jié)果顯示54%的患者發(fā)生夜間疼痛，而RA組為37%，HC組為0%，隨著疼痛的增加睡眠質(zhì)量會下降，而疼痛減輕，睡眠質(zhì)量會相應(yīng)得到改善[19，20]。④夜尿增多：約53%的PSS患者有夜尿癥狀[7]，這種癥狀直接影響睡眠質(zhì)量，可能因為患者口干癥狀明顯，飲水過多而致，但也不能除外患者疾病累及腎臟所致，因此應(yīng)重視相關(guān)并發(fā)癥的篩查。⑤夜間自主神經(jīng)癥狀：有研究指出，20%的SS患者有夜間出汗癥狀，5%的SS有夜間心悸，從而導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)夜間易醒、早醒等[7]。這些表現(xiàn)認(rèn)為與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)血壓降低等。⑥共存的原發(fā)性睡眠障礙：SA在SS較常見，是睡眠障礙的影響因素之一。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)pSS患者發(fā)生阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率是正常人的兩倍[PSS組18/28(64%)vs.對照組5/18(28%)，P=0.033][22]，這可能與口腔干燥、唾液表面張力增加有關(guān)，且在上呼吸道注入表面活性劑或采用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)的治療方法，睡眠質(zhì)量可以明顯的改善。⑦其他因素：我國最新的兩項研究均表示SS患者睡眠質(zhì)量與疾病活動度相關(guān)，就年齡是否影響睡眠質(zhì)量這一觀點稍有分歧[23，24]。但目前國內(nèi)關(guān)于SS患者睡眠障礙及其影響因素的研究甚少，還需要大量的研究來進(jìn)一步證實。

4 結(jié)語

綜上，RA、SLE、SS均存在比較嚴(yán)重的睡眠障礙，且多項研究表明抑郁和疼痛是三者共同的獨立危險因素，因此在診療疾病過程中干預(yù)潛在的抑郁和管理疼痛顯得尤為重要。但三者仍具有各自的特點：①RA患者以關(guān)節(jié)疼痛為主要影響因素，而SLE、SS更多見于肌肉或其他疼痛，定位模糊。②針對SLE患者的研究表明糖皮質(zhì)激素是睡眠障礙的影響因素之一，在RA、SS中未有類似結(jié)論，考慮可能與糖皮質(zhì)激素在SLE中應(yīng)用更廣泛、劑量更大相關(guān)。雖有研究表明SLE患者睡眠質(zhì)量與年齡和病程有關(guān)，但這可能不是其獨有的。③SS患者特有的口干、眼干癥狀是其睡眠障礙發(fā)病率較高的重要影響因素，且自主神經(jīng)癥狀(如夜間心悸、出汗)的高發(fā)也可能是其睡眠障礙更明顯的原因。

鑒于風(fēng)濕性疾病睡眠障礙的高發(fā)病率及不良影響，密切監(jiān)測這類患者睡眠情況是臨床不可忽視的重要問題。目前最常用的睡眠評估方法為主觀自評量表，包括有PSQI、失眠嚴(yán)重指數(shù)量表、EDS嗜睡量表等，多導(dǎo)睡眠圖為客觀評估方法，但由于實施較繁瑣，價格昂貴，故在臨床上未能廣泛開展。睡眠障礙的治療需從多方面綜合考慮。除外積極治療原發(fā)病，控制疼痛，治療潛在的抑郁癥來改善睡眠，我們還可以從藥物、認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT-I)、運動等方面著手。通過對風(fēng)濕性疾病患者睡眠障礙及其影響因素的分析，可以全面地評估患者的綜合情況，從而為構(gòu)建針對性的睡眠干預(yù)措施提供參考和理論依據(jù)，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。