促性腺激素釋放激素激動劑對子宮內(nèi)膜異位癥生育期患者炎性因子及CXCR-4、SDF-1的影響

潘柔屹，余 洋，謝祥浩

(四川省綿陽市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 綿陽 621000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)為子宮內(nèi)膜異位生長導(dǎo)致的良性浸潤性疾病，不但易致生育期女性不孕，還具有惡性發(fā)展的傾向[1]。目前，盡管國內(nèi)外針對EMs展開了較深層次的研究，但并未完全揭示其發(fā)病機制[2]。腹腔鏡為EMs臨床治療的首選療法，臨床應(yīng)用廣泛。該方法盡管可獲得一定療效，但僅可切除病灶，并未解除病因，故術(shù)后常易復(fù)發(fā)[3]。資料顯示，EMs的發(fā)生與機體內(nèi)分泌失衡關(guān)系密切，促性腺激素釋放激素激動劑(Gn RH-a)可經(jīng)刺激機體分泌激素促進促性腺激素的路徑改善EMs患者性激素水平，滿足生育期患者的妊娠需求[4]。我院將Gn RH-a應(yīng)用于EMs生育期患者，以探討其對炎性因子及CXCR-4、SDF-1的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年7月至2017年6月我院EMs生育期患者136例，納入標準：符合EMs診斷標準[5]；知情同意；月經(jīng)周期、性生活無異常；有生育要求。排除標準：本研究治療方法禁忌證；其他病因引發(fā)不孕；代謝性、內(nèi)分泌疾??；惡性腫瘤；肝腎功能異常；子宮手術(shù)史；男性因素不孕；免疫機制異常者；未婚者。依照隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組各68例，兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法①對照組：于月經(jīng)結(jié)束3～7 d后行腹腔鏡手術(shù)治療。患者氣管插管，全麻，三孔法建立觀察孔及主副操作孔，建立氣腹，入腹后認真探查盆腔，確認EMs位置、類型及大小，術(shù)中認真分離腹腔粘連，較大EMs將內(nèi)容物穿刺吸除，卵巢型EMs行剔除術(shù)，骶韌帶、腹膜位及深部浸潤型EMs行異位結(jié)節(jié)切除術(shù)及電凝燒灼術(shù)，輸卵管異常盆腔位EMs行輸卵管造口，移位盆腔解剖結(jié)構(gòu)及時恢復(fù)，術(shù)后常規(guī)處理。②試驗組：行腹腔鏡+Gn RH-a治療。腹腔鏡治療與對照組同。Gn RH-a：術(shù)后月經(jīng)來潮1 d給予Gn RH-a (藥物名稱：醋酸曲普瑞林；生產(chǎn)企業(yè)：IPSEN PHARMA)3.75 mg皮下注射，1次/28天，共6次。

1.3 觀察指標觀察治療前及治療6個月后兩組促卵泡成熟激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)等性激素水平；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子水平；CXCR-4、SDF-1等腫瘤因子水平；治療1年后輸卵管暢通、妊娠及復(fù)發(fā)情況。性激素、炎性因子、腫瘤因子水平均行ELISA法檢測，上述檢測均按照試劑盒說明書操作。輸卵管暢通行輸卵管實時三維造影確認，造影劑注入無反流、無阻力，輸卵管光整，走形柔順自然，造影劑可順利到達傘端，且造影劑呈片狀或放射狀溢入盆腔。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)結(jié)合率表示，比較采用χ2檢驗。以α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素比較治療前兩組FSH、LH、E2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后兩組FSH、LH、E2均降低，且試驗組指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組性激素水平比較

2.2 兩組炎性因子比較治療前兩組hs-CRP、IL-8、TNF-α差異均無統(tǒng)計學(xué)意(P>0.05)；治療6個月后兩組hs-CRP、IL-8、TNF-α均降低，且試驗組指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較

2.3 兩組腫瘤因子比較治療前兩組CXCR-4、SDF-1差異均無統(tǒng)計學(xué)意(P>0.05)；治療6個月后兩組CXCR-4、SDF-1均降低，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腫瘤因子比較

2.4 兩組輸卵管暢通率、妊娠率及復(fù)發(fā)率比較治療1年后，試驗組輸卵管暢通率、妊娠率均高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組輸卵管暢通、妊娠及復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

3 討論

因腹腔鏡無法完全清除微病灶，徹底解除EMs發(fā)生的生理病理基礎(chǔ)，故其治療EMs復(fù)發(fā)率較高[6]。GnRH-a可干預(yù)卵巢正常分泌雌性激素，誘導(dǎo)暫時性閉經(jīng)，促使EMs細胞凋亡[7]。GnRH-a可與促性腺激素受體競爭性結(jié)合，激活多種激酶及信號通道干預(yù)子宮內(nèi)膜細胞增殖及浸潤。GnRH-a可糾正Th1/Th2飄移，促使EMs細胞萎縮并喪失活性[8]。GnRH-a可干預(yù)腫瘤因子生成，抑制EMs細胞黏附、侵襲[9]。GnRH-a可促進子宮內(nèi)膜增殖期分泌細胞增生并提高其活性，促進表達整合素，改善子宮內(nèi)膜容受能力，提高妊娠率[10]。GnRH-a具有較強的蛻膜化能力，可有效刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)增殖、分化為蛻膜組織，促進胚胎著床，建立并維持妊娠的正常進行[11]。本研究治療后兩組性激素水平均降低，試驗組輸卵管暢通率、妊娠率均高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，提示Gn RH-a可有效改善EMs患者性激素水平，促進其輸卵管暢通，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率。

炎性反應(yīng)是導(dǎo)致并推動EMs進展的重要因素。IL-8可促進表達黏附分子，誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)細胞(ESC)與子宮內(nèi)膜纖維連接蛋白及腺上皮細胞黏附，促進其種植、侵襲，導(dǎo)致異位病灶形成[12]。IL-8具有血管活性，可刺激EMs新生血管生成，促進內(nèi)膜種植[13]。TNF-α可促進RANTES基因表達，誘導(dǎo)巨噬細胞釋放多種炎性因子，促進內(nèi)膜間質(zhì)細胞(ESC)表達IL-8基因及蛋白，促進ESC增殖[14]。Hs-CRP可結(jié)合相關(guān)受體，促進生成多種細胞因子，侵襲、破壞子宮內(nèi)膜腺體，引發(fā)并促進EMs進展[15]。

黏附、侵襲以及血管形成是EMs的主要病理基礎(chǔ)[16]。作為具有惡性特質(zhì)的疾病，EMs的發(fā)生進展與腫瘤因子關(guān)系密切[17]。CXCR-4與SDF-1特異性結(jié)合生成的SDF-1/CXCR-4可促進細胞黏附、侵襲細胞外基質(zhì)及基底膜，并導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。SDF-1/CXCR-4可激活G蛋白，進而激活蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄因子，并經(jīng)其形成的相關(guān)通道傳導(dǎo)腫瘤信號，促進腫瘤細胞高表達MMP，提高其侵襲能力[19]。SDF-1/CXCR-4可經(jīng)激活PI3K-AKT通道促進VEGF形成，從而促進新生血管形成，為腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)[20]。本研究治療后，試驗組炎性因子及腫瘤因子水平低于對照組，提示Gn RH-a可有效抑制EMs，降低炎性因子、腫瘤因子水平。

綜上，Gn RH-a可誘導(dǎo)EMs細胞凋亡，促進EMs病灶萎縮、退化，抑制分泌性激素、炎性因子及CXCR-4、SDF-1，在腹腔鏡手術(shù)的基礎(chǔ)上可提高EMs生育期患者妊娠率，降低其復(fù)發(fā)率。