類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與P2X7R受體關(guān)系的研究進(jìn)展

李世杰 居晨曦 惠鑫 王睿 賈麗娜 李明萱 趙榮蘭

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤受體P2X配體門控性離子通道7（P2X7R）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展過程中起調(diào)控作用，主要通過介導(dǎo)各種炎性細(xì)胞因子的合成、釋放參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病?，F(xiàn)就類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與P2X7R關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;P2X7R;P2X7R拮抗劑;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子參與，以侵蝕性和對(duì)稱性關(guān)節(jié)損傷為特征的自身免疫性疾病[1-2]。RA臨床基本病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)慢性炎癥浸潤、滑膜炎，同時(shí)還可以累及心血管、肺和胃腸道系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[3-4]。嘌呤受體P2X配體門控性離子通道7（P2X7R）是一種三磷酸腺苷（ATP）門控受體，廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，主要通過激活核苷酸結(jié)合寡聚域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體和多種炎性細(xì)胞因子的釋放參與炎癥和自身免疫反應(yīng)，此外還與淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡有關(guān)[5]。大量研究表明，ATP/P2X7R相關(guān)信號(hào)通路可介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)，且與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6-7]。

1 P2X7R結(jié)構(gòu)與功能

1.1 P2X7R結(jié)構(gòu) 依據(jù)配體的差異，嘌呤受體可以分為P1受體和P2受體[8]，其中P1受體是以腺苷為配體的G蛋白偶聯(lián)受體，P2受體是以ATP、二磷酸腺苷、三磷酸尿嘧啶、二磷酸尿嘧啶為配體的受體[9]。依據(jù)分子結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式的差異，P2受體可分為代謝型（P2Y受體）和離子型（P2X受體），其中P2X受體家族由P2X1～P2X7共7種亞型組成，P2X7R與該家族的其他成員有35%～40%的同源性[8-11]。P2X7R是由595個(gè)氨基酸組成的多肽鏈[12]，位于染色體12q24上[13]。P2X7R是ATP門控的離子通道型受體，由細(xì)胞內(nèi)N末端和C末端、細(xì)胞外連接的兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)構(gòu)成，易在細(xì)胞膜表面形成均聚物和雜三聚體[14-15]。P2X7R在胞內(nèi)C末端具有大量氨基酸殘基，使得該亞型與家族的其他亞型相區(qū)分[16]。

1.2 P2X7R功能 研究發(fā)現(xiàn)，P2X7R主要在樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)[17]。與其他P2X型受體相比，P2X7R與ATP的親和力較弱[15]。P2X7R激活引起的細(xì)胞凋亡、吞噬作用和細(xì)胞因子釋放等生物反應(yīng)已被充分證明[18]。P2X7R是雙向功能受體，即在不同的刺激條件下表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)ATP短暫或低濃度刺激時(shí)，被激活的P2X7R可以形成陽離子通道，使Na+、Ca2+內(nèi)流和K+外流。當(dāng)P2X7R受到ATP持續(xù)或高濃度刺激時(shí)，成為ATP敏感的P2X7R，在細(xì)胞膜上形成非選擇性膜孔，允許分子量< 900 Da的大分子和陽離子通過，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因此P2X7R又被稱為細(xì)胞死亡受體[15，19-20]。

2 P2X7R與RA

2.1 P2X7R表達(dá)與RA CHEN等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜中P2X7R的表達(dá)顯著高于骨關(guān)節(jié)手術(shù)置換者，且其表達(dá)程度與RA患者血清中白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6和IL-8水平呈正相關(guān)。利用小干擾RNA敲低永生化RA關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞（MH7A細(xì)胞）的P2X7受體，發(fā)現(xiàn)IL-1β和IL-6的表達(dá)水平在MH7A細(xì)胞中顯著下降，表明RA中P2X7R表達(dá)顯著增加且與RA的發(fā)生明顯相關(guān)，阻斷P2X7R可以使炎性細(xì)胞因子的分泌水平下降，繼而抑制炎癥反應(yīng)。MCINNES等[21]對(duì)大鼠鏈球菌細(xì)胞壁（SCW）關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)炎的滑膜組織中檢測(cè)到P2X7R的表達(dá)上調(diào)，抑制P2X7R能明顯減少炎性細(xì)胞因子的釋放，并且使關(guān)節(jié)炎癥和糜爛癥狀減輕，表明P2X7R在RA的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。

2.2 P2X7R基因多態(tài)性與RA AL-SHUKAILI等[22]研究發(fā)現(xiàn)，RA散發(fā)性患者組和健康人對(duì)照組中489C > T、1096C > G和1513A > C多態(tài)性等位基因的頻率無明顯差別，1513A/C基因型與抗MCV抗體和類風(fēng)濕因子的存在密切相關(guān)，RA組1068A/A的基因型頻率為0.19，對(duì)照組為0.09，與對(duì)照組相比，RA組的多態(tài)性要大2倍。因此，P2X7R基因1068位和1513位多態(tài)性可能是RA的易感基因位點(diǎn)。此外還發(fā)現(xiàn)，位置1096C > G處的功能喪失型單核苷酸多態(tài)性（SNP）或P2X7基因489C > T處的功能獲得型SNP似乎不是RA發(fā)展的易感基因位點(diǎn)，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。PORTALES-CERVANTES等[13]評(píng)估P2X7R基因多個(gè)SNP與RA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在RA患者的淋巴細(xì)胞中，野生型或1096C > G/1513A > C基因型的淋巴細(xì)胞對(duì)ATP的反應(yīng)低于489C > T SNP的淋巴細(xì)胞，對(duì)溴化乙錠的攝取更少。此外，由于RA患者的細(xì)胞和489C > T基因型的細(xì)胞對(duì)ATP的反應(yīng)更高，P2X7R被ATP激活后，[Ca2+]i更明顯。表明P2X7R基因的489C > T SNP增強(qiáng)了P2X7R在RA患者中的作用。結(jié)果表明，P2X7R基因可能與RA的發(fā)病有關(guān)。

2.3 P2X7R相關(guān)信號(hào)通路與RA P2X7R被ATP激活后，可引起下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，促進(jìn)IL-1β、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的釋放[5]，使自身免疫活性增強(qiáng)，導(dǎo)致滑膜發(fā)炎腫脹，發(fā)炎滑膜細(xì)胞的程序性死亡途徑被抑制，分裂不受控制，從而引起RA[23]。

CHOULAKI等[24]分析正常人和RA患者血細(xì)胞中NLRP3炎性小體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體在RA患者的新鮮外周血細(xì)胞中過量表達(dá)。已有研究證明，P2X7R可激活NLRP3炎性小體，進(jìn)而活化天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1），促進(jìn)IL-1β和IL-18的活化和釋放[25-26]，引起炎癥反應(yīng)。結(jié)果表明，P2X7R通過激活NLRP3小體促進(jìn)炎性因子的釋放參與RA的發(fā)病。

已有研究證明，P2X7R激動(dòng)劑可以激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）[27]。XIA等[28]發(fā)現(xiàn)，NF-κB抑制劑（BAY11-7082）以濃度依賴性方式抑制NF-κB表達(dá)，也可以濃度和時(shí)間依賴性方式抑制RA患者的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）增殖，表明P2X7R通過激活NF-κB通路參與RA發(fā)病。

P2X7R可以激活人和小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其釋放組織蛋白酶B、K、L和S。組織蛋白酶是一種溶酶體蛋白酶，可有效降解膠原細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞并參與關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生和退化[29]。TONG等[30]研究表明，與骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）組患者相比，RA組患者滑膜組織中組織蛋白酶B的表達(dá)水平明顯增加，而組織蛋白酶B在異常增生性滑膜組織的FLS中高表達(dá)，是一種參與RA關(guān)節(jié)破壞的重要蛋白酶，組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞中表達(dá)，能降解骨和軟骨的關(guān)鍵成分。YAMASHITA等[31]研究表明，組織蛋白酶K抑制劑可以降低膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型的后爪厚度和關(guān)節(jié)炎評(píng)分，顯著改善RA。因此，P2X7R可以通過促進(jìn)組織蛋白酶的釋放參與RA的發(fā)病。而RUGE等[32]發(fā)現(xiàn)，雖然RA患者血清中組織蛋白酶S和L水平較高，但它們與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)。

3 P2X7R拮抗劑與RA的治療

P2X7R在RA的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，有望成為RA臨床治療的靶點(diǎn)。P2X7R拮抗劑（AZ10573295和AZ11648720）能夠抑制ATP對(duì)巨噬細(xì)胞釋放組織蛋白酶的誘導(dǎo)作用，從而抑制P2X7R-組織蛋白酶途徑，使RA得到緩解[29]。

細(xì)胞外焦磷酸能夠通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞替代活化抑制促炎信號(hào)傳導(dǎo)，活性氧（ROS）能通過降解骨和軟骨促進(jìn)RA的炎癥過程。BAROJA-MAZO等[33]提出了一個(gè)由焦磷酸鹽和細(xì)胞外ATP在巨噬細(xì)胞向M2極化梯度過程中調(diào)節(jié)炎性小體的模型，其中P2X7R與ROS途徑和NLRP3炎性小體/Caspase-1途徑解偶聯(lián)，而其離子通道活性方面則保持功能。在這些條件下，焦磷酸鹽能夠抑制簇肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)和其他炎性體激活劑誘導(dǎo)的ROS途徑，阻斷Caspase-1和IL-1β的釋放。該作用有益于緩解炎癥。

KEYSTONE等[34]將接受甲氨蝶呤或磺胺嘧啶治療的RA患者進(jìn)行藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在Ⅱa期研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，使用P2X7R拮抗劑（ADZ9056）組患者關(guān)節(jié)軟化及腫脹的數(shù)目明顯減少，在Ⅱb期發(fā)現(xiàn)，ADZ9056組的臨床作用與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）。在這兩項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)ADZ9056耐受性很高，說明P2X7R拮抗劑AZD9056對(duì)RA的治療效果不明顯。

此外，越來越多的證據(jù)證明，炎癥性T細(xì)胞特別是IL-17產(chǎn)生的Th17細(xì)胞在RA發(fā)病過程中起著關(guān)鍵的作用。完全弗氏佐劑（CFA）和CⅡ乳劑免疫誘導(dǎo)的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠是目前研究最廣泛的RA模型，目的是研究自身免疫性疾病的潛在機(jī)制[29]。FAN等[4]對(duì)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用P2X7R拮抗劑（蘇拉明和A-438079）可使CIA小鼠后足腫脹明顯減輕，改善踝關(guān)節(jié)病變。

在許多自身免疫性疾病中，P2X7R可作為開發(fā)抗炎藥物的新靶點(diǎn)。CIA大鼠模型腹腔中注射P2X7R拮抗劑蘇拉明3周后，發(fā)現(xiàn)血漿和關(guān)節(jié)提取物中炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的水平顯著降低（P < 0.000 1），關(guān)節(jié)破壞減少且炎癥緩解[35]。

FELIX等[36]通過研究P2X7R缺陷小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在沒有腸道分節(jié)絲狀菌（SFB）存在的情況下，P2X7R切除會(huì)激活T細(xì)胞衰竭標(biāo)志物TIGIT，使抗凋亡分子表達(dá)上調(diào)，Peyer's patch（PP）T濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）凋亡減少，導(dǎo)致Tfh細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，自身抗體產(chǎn)生增加，從而加重RA。而有SFB定植時(shí)，野生型和P2X7R切除小鼠疾病嚴(yán)重程度無顯著差異。說明P2X7R引起RA的機(jī)制復(fù)雜，ATP激活P2X7R可以根據(jù)細(xì)胞類型的差異出現(xiàn)不同甚至相反的結(jié)果，這一發(fā)現(xiàn)需要繼續(xù)深入探究。

4 展 望

P2X7R在RA的發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。早期臨床試驗(yàn)似乎證明P2X7R拮抗劑能夠減少RA的炎癥反應(yīng)，但最近的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)P2X7R拮抗劑未能改善RA的癥狀，因此需要更多的研究了解P2X7R影響自身免疫的機(jī)制，為RA提供新的治療靶點(diǎn)和方案。除RA外，P2X7R異常表達(dá)還與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，P2X7R可作為一種新型的靶向生物學(xué)標(biāo)志物用于臨床治療。

參考文獻(xiàn)

[1] DEL BUONO M，ABBATE A，TOLDO S.Interplay of inflammation，oxidative stress and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis[J].Heart，2018，104（24）：1991-1992.

[2] 車燕芳.白細(xì)胞介素-22在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（4）：28-30，49.

[3] 丁琳琳，婁玉鈐.病程2年以內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)隨病程演變規(guī)律的研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（5）：9-11，16.

[4] FAN ZD，ZHANG YY，GUO YH，et al.Involvement of P2X7 receptor signaling on regulating the differentiation of Th17 cells and typeⅡcollagen-induced arthritis in mice[J].Sci Rep，2016，6：35804.

[5] FURINI F，GIULIANI AL，PARLATI ME，et al.P2X7 Receptor Expression in Patients With Serositis Related to Systemic Lupus Erythematosus[J].Front Pharmacol，2019，29（10）：435.

[6] LI P，ZHANG Q，XIAO Z，et al.Activation of the P2X7 receptor in midbrain periaqueductal gray participates in the analgesic effect of tramadol in bone cancer pain rats[J].Mol Pain，2018（14）：1744806918803039.

[7] CHEN Y，SU B，SHANG M.Diagnostic value of P2X7 receptor and its role in inflammatory reaction in rheumatoid arthritis[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2018，38（12）：1453-1458.

[8] 孟雙平，馬蓓.P2X7受體與炎癥性腸病[J].生理學(xué)報(bào)，2016，68（3）：343-351.

[9] RIBEIRO DE，RONCALHO AL，GLASER T，et al.P2X7 Receptor Signaling in Stress and Depression[J].Int J Mol Sci，2019，20（11）：E2778.

[10] GAO J，XIN W，HUANG J，et al.Research articleHemolysis in human erythrocytes by Clostridium perfringens epsilon toxin requires activation of P2 receptors[J].Virulence，2018，9（1）：1601-1614.

[11] 楊艷，張玉秋.P2X7受體在病理性疼痛中的研究進(jìn)展[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（5）：561-569.

[12] BARTLETT R，STOKES L，SLUYTER R.The P2X7 Receptor Channel：Recent Developments and the Use of P2X7 Antagonists in Models of Disease[J].Pharmacol Rev，2014，66（3）：638-675.

[13] PORTALES-CERVANTES L，NI?O-MORENO P，SALGADO-BUSTAMANTE M，et al.The His155Tyr （489C>T）single nucleotide polymorphism of P2RX7 gene confers an enhanced function of P2X7 receptor in immune cells from patients with rheumatoid arthritis[J].Cell Immunol，2012，276（1/2）：168-175.

[14] DREISIG K，KRISTENSEN NP，DOMMER MW，et al.N-terminal tagging of human P2X7 receptor disturbs calcium influx and dye uptake[J].Purinergic Signal，2018，14（1）：83-90.

[15] GILBERT SM，OLIPHANT CJ，HASSAN S，et al.ATP in the tumour microenvironment drives expression of nfP2X7， a key mediator of cancer cell survival[J].Oncogene，2019，38（2）：194-208.

[16] FARIA RX，DE JESUS HILLER N，SALLES JP，et al.Arylboronic acids inhibit P2X7 receptor function and the acute inflammatory response[J].J Bioenerg Biomembr，2019，51（4）：277-290.

[17] BIDULA SM，CROMER BA，WALPOLE S，et al.Mapping a novel positive allosteric modulator binding site in the central vestibule region of human P2X7[J].Sci Rep，2019，9（1）：3231.

[18] CHAVES MM，SINFLORIO DA，THORSTENBERG ML，et al.Non-canonical NLRP3 inflammasome activation and IL-1β signaling are necessary to L.amazonensis control mediated by P2X7 receptor and leukotriene B4[J].PLoS Pathog，2019，15（6）：e1007887.

[19] ALLSOPP RC，DAYL S，BIN DAYEL A，et al.Mapping the Allosteric Action of Antagonists A740003 and A438079 Reveals a Role for the Left Flipper in Ligand Sensitivity at P2X7 Receptors[J].Mol Pharmacol，2018，93（5）：553-562.

[20] DIEZMOS EF，MARKUS I，PERERA DS，et al.Blockade of Pannexin-1 Channels and Purinergic P2X7 Receptors Shows Protective Effects Against Cytokines-Induced Colitis of Human Colonic Mucosa[J].Front Pharmacol，2018，6（9）：865.

[21] MCINNES IB，CRUWYS S，BOWERS K，et al.Targeting the P2X7 receptor in rheumatoid arthritis： biological rationale for P2X7 antagonism[J].Clin Exp Rheumatol，2014，32（1）：878-882.

[22] AL-SHUKAILI A，AL-KAABI J，HASSAN B，et al.P2X7 receptor gene polymorphism analysis in rheumatoid arthritis[J].Int J Immunogenet，2011，38（5）：389-396.

[23] KUENSAEN C，CHOMDEJ S，KONGDANG P，et al.LL-37 alone and in combination with IL17A enhances proinflammatory cytokine expression in parallel with hyaluronan metabolism in human synovial sarcoma cell line SW982-A step toward understanding the development of inflammatory arthritis[J].PLoS One，2019，14（7）：e0218736.

[24] CHOULAKI C，PAPADAKI G，REPA A，et al.Enhanced activity of NLRP3 inflammasome in peripheral blood cells of patients with active rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：257.

[25] ZUO Y，WANG J，LIAO F，et al.Inhibition of Heat Shock Protein 90 by 17-AAG Reduces Inflammation via P2X7 Receptor/NLRP3 Inflammasome Pathway and Increases Neurogenesis After Subarachnoid Hemorrhage in Mice[J].Front Mol Neurosci，2018，6（11）：401.

[26] 郭玉星，熊輝，周彪，等.Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3和嘌呤能離子通道型受體7在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)正骨，2018，30（8）：39-41.

[27] 徐宏，梁尚棟.P2X7受體在炎癥性疾病中的作用及其機(jī)制[J].生理學(xué)報(bào)，2013，65（2）：244-252.

[28] XIA ZB，MENG FR，F(xiàn)ANG YX，et al.Inhibition of NF-κB signaling pathway induces apoptosis and suppresses proliferation and angiogenesis of human fibroblast-like synovial cells in rheumatoid arthritis[J].Medicine （Baltimore），2018，97（23）：e10920.

[29] CAO F，HU LQ，YAO SR，et al.P2X7 receptor：A potential therapeutic target for autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2019，18（8）：767-777.

[30] TONG B，WAN B，WEI Z，et al.Role of cathepsin B in regulating migration and invasion of fibroblast-like synoviocytes into inflamed tissue from patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Immunol，2014，177（3）：586-597.

[31] YAMASHITA T，HAGINO H，HAYASHI I，et al.Effect of a cathepsin K inhibitor on arthritis and bone mineral density in ovariectomized rats with collagen-induced arthritis[J].Bone Rep，2018，30（9）：1-10.

[32] RUGE T，S?DERGREN A，W?LLBERG-JONSSON S，et al.Circulating plasma levels of cathepsin S and L are not associated with disease severity in patients with rheumatoid arthritis[J].Scand J Rheumatol，2014，43（5）：371-373.

[33] BAROJA-MAZO A，PELEGR?N P.Modulating P2X7 Receptor Signaling during Rheumatoid Arthritis： New Therapeutic Approaches for Bisphosphonates[J].J Osteoporos，2012（2012）：408242.

[34] KEYSTONE EC，WANG MM，LAYTON M，et al.Clinical evaluation of the efficacy of the P2X7 purinergic receptor antagonist AZD9056 on the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in patients with active disease despite treatment with methotrexate or sulphasalazine[J].Ann Rheum Dis，2012，71（10）：1630-1635.

[35] SAHU D，SAROHA A，ROY S，et al.Suramin ameliorates collagen induced arthritis[J].Int Immunopharmacol，2012，12（1）：288-293.

[36] FELIX KM，TENG F，BATES NA，et al.P2RX7 Deletion in T Cells Promotes Autoimmune Arthritis by Unleashing the Tfh Cell Response[J].Front Immunol，2019，19（10）：411.

收稿日期：2019-08-05;修回日期：2019-12-01