伴血管肉瘤的惡性外周神經(jīng)鞘瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

房惠瓊，張良運(yùn)，劉 芳，石海燕

惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)是起源于外周神經(jīng)或顯示神經(jīng)鞘分化的軟組織肉瘤，占所有軟組織肉瘤的5%～10%[1]，其中12%～20%[2-3]的病例出現(xiàn)異源性分化成分，常見有橫紋肌母細(xì)胞、軟骨及骨分化等，伴腺樣分化、鱗狀細(xì)胞、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌成分等的報(bào)道少見。伴血管肉瘤的MPNST目前國外文獻(xiàn)報(bào)道不足20例[3-12]，國內(nèi)尚未見報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例伴血管肉瘤的MPNST，探討其臨床特點(diǎn)、組織學(xué)特征及免疫表型等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對其的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，54歲。發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腿腫物5年，腫物初如核桃大，質(zhì)韌，輕壓痛，后逐漸增大如鵝蛋，質(zhì)硬，壓痛明顯。體檢：右小腿腫脹，可捫及一皮下腫物，邊界清楚，表面光滑、質(zhì)韌至硬，大小4 cm×4 cm×3 cm，可活動(dòng)，有壓痛。MRI示右小腿上段脛腓骨后方團(tuán)塊狀異常信號病變，大小9.2 cm×5.8 cm×4.2 cm，邊界尚清，信號不均勻，考慮腫瘤性病變并出血或含黏液成分，擬黏液樣纖維瘤或惡性外周神經(jīng)鞘瘤可能，建議手術(shù)切除(圖1)。臨床診斷為右側(cè)小腿腫物，性質(zhì)待查。術(shù)中見腫物類圓形，大小4 cm×4 cm×3 cm，黃褐色，質(zhì)韌，界限清楚，活動(dòng)度好。既往無手術(shù)史或外傷史。

①

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組化染色采用PV 6000一步法，一抗包括CD99、vimentin、S-100、SOX10、ERG、BCL-2、Calponin、CD31、CD34、CK19、desmin、EMA、HMB-45、Melan-A。所有抗體及試劑購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰紅色不整形組織一塊，大小8 cm×5 cm×4 cm，切面可見灰黃、灰白色結(jié)節(jié)，大小5 cm×4 cm×4 cm，質(zhì)中偏韌，可見出血、壞死，與周圍組織邊界尚清，無明顯包膜。

2.2 鏡檢腫瘤主要位于皮下與橫紋肌組織內(nèi)，由梭形細(xì)胞增生構(gòu)成，細(xì)胞豐富，胞質(zhì)粉染，梭形或波浪狀核，核大深染，有中度異型性，核分裂象易見，局部可見多核、奇異核的瘤巨細(xì)胞，呈束狀、流水狀或漩渦狀排列，間質(zhì)黏液變，伴多灶凝固性壞死；其內(nèi)見多灶不規(guī)則、網(wǎng)格狀、迷路樣腔隙結(jié)構(gòu)(圖2)，內(nèi)襯細(xì)胞核大深染，異型性明顯，核分裂象易見(圖3)。

2.3 免疫表型梭形細(xì)胞區(qū)域vimentin、S-100(圖4)、BCL-2和CD99均(+)，SOX10(局灶+)，Calponin、CD31、CD34、ERG、CK19、desmin、EMA、HMB-45和Melan-A均(-)，證實(shí)為MPNST。腔隙內(nèi)襯細(xì)胞vimentin、CD31(圖5)、CD34和ERG均(+)，S-100(圖4)和SOX10均(-)，證實(shí)為血管肉瘤成分。

2.4 病理診斷(右小腿)伴血管肉瘤的惡性外周神經(jīng)鞘瘤。

2.5 治療及預(yù)后情況患者術(shù)后未行擴(kuò)大切除或放、化療，僅服中藥治療。13個(gè)月后胸部CT示雙肺見多發(fā)大小不一的結(jié)節(jié)狀及團(tuán)塊狀密影，最大者11.9 cm×9.0 cm，符合惡性腫瘤并多發(fā)轉(zhuǎn)移。行右肺腫物穿刺活檢，鏡下見梭形細(xì)胞增生伴大片出血、壞死，細(xì)胞輕度異型，內(nèi)見迷路狀血管腔隙，內(nèi)皮細(xì)胞輕度異型，免疫表型：梭形細(xì)胞vimentin(+)，S-100(散在少量細(xì)胞+)，SOX10、Calponin、CD31和CD34均(-)；血管成分CD31、CD34和ERG均(+)；結(jié)合病史，符合轉(zhuǎn)移性伴有血管肉瘤的MPNST(圖6)。之后行胸腔灌注化療及硬化治療，同時(shí)服用靶向藥物治療至今已1年，復(fù)查胸部CT示雙肺、胸膜轉(zhuǎn)移灶較前增大，并新見多發(fā)粟粒大小轉(zhuǎn)移瘤；肝內(nèi)及胰腺結(jié)節(jié)考慮轉(zhuǎn)移。

3 討論

MPNST是起源于施萬細(xì)胞或神經(jīng)嵴細(xì)胞的軟組織肉瘤，占所有軟組織肉瘤的5%～10%[1]。按其組織發(fā)生主要分為3類：約50%繼發(fā)于1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis 1,NF1)；約40%呈散發(fā)性；約10%發(fā)生于其他腫瘤放療后。本例患者為首次發(fā)病，無神經(jīng)纖維瘤病病史或家族史，腫瘤生長部位為小腿，屬散發(fā)性MPNST。

3.1 診斷MPNST主要由梭形細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞長梭形，胞質(zhì)淡染，胞界不清，核呈波浪狀、逗點(diǎn)狀或不對稱卵圓形，核深染，核仁不明顯，有異型性，核分裂象易見，大多>4個(gè)/10 HPF，大部分伴地圖狀壞死；排列方式多樣，呈漩渦狀、柵欄狀、束狀、叢狀、車輻狀、血管外皮瘤樣等，間質(zhì)含較多厚壁血管。免疫組化標(biāo)記50%～70%的腫瘤不同程度表達(dá)S-100和SOX10，常為局灶性，總之，惡性程度越高、瘤細(xì)胞分化越原始，S-100的陽性率越低。根據(jù)定義，MPNST的診斷必須符合以下條件之一[13]：(1)腫瘤起自于NF1，尤其是叢狀神經(jīng)纖維，少數(shù)情況下可發(fā)生于彌漫性神經(jīng)纖維瘤；(2)腫瘤起自于周圍神經(jīng)；(3)從良性神經(jīng)腫瘤發(fā)展而來，特別是神經(jīng)纖維瘤，少數(shù)情況下起自于上皮樣神經(jīng)鞘瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤或嗜銘細(xì)胞瘤等；(4)患者雖不伴NF1，但瘤細(xì)胞組織學(xué)形態(tài)與大多數(shù)MPNST相同，免疫組化和(或)電鏡觀察也提示瘤細(xì)胞具施萬細(xì)胞分化。

3.2 伴血管肉瘤分化MPNST伴異源性分化已廣為報(bào)道，不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率不一，多介于12%～20%[2-3]。國內(nèi)李琛等[14]報(bào)道的發(fā)生率更低，為7.7%。伴有的異源性成分以橫紋肌肉瘤最多見，其次是骨肉瘤、軟骨肉瘤，腺樣分化、鱗狀分化、黑色素細(xì)胞分化、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等也有少量報(bào)道。

伴血管肉瘤的MPNST目前僅報(bào)道13例(不包括部分僅文獻(xiàn)提及但無任何描述病例)，罕見，連同本例合計(jì)14例(表1)。其中男性占71.4%(10/14)，女性占28.6%(4/14)，年齡12～88歲，平均33歲，其中40歲以下占78.6%(11/14)，40歲以上占21.4%(3/14)，明顯多見于中青年男性。50%(7/14)有神經(jīng)纖維瘤病基礎(chǔ)。預(yù)后差，78.6%(11/14)的病例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺和腦，大多轉(zhuǎn)移成分為血管肉瘤，可伴或不伴MPNST；50%(7/14)患者死于治療期間。有4例還同時(shí)伴有其他異源性成分。本例為54歲男性，無神經(jīng)纖維瘤病史，肺部轉(zhuǎn)移灶仍見MPNST和血管肉瘤兩種成分。

②③④⑤⑥圖2 增生的梭形細(xì)胞中穿插裂隙狀、迷路樣腔隙 圖3 腔隙結(jié)構(gòu)內(nèi)襯細(xì)胞核大深染,異型性明顯,核分裂象易見 圖4 梭形細(xì)胞S-100陽性,腔隙結(jié)構(gòu)內(nèi)襯細(xì)胞陰性,PV 6000一步法 圖5 腔隙結(jié)構(gòu)內(nèi)襯細(xì)胞CD31陽性,PV 6000一步法 圖6 1年后肺轉(zhuǎn)移灶

表1 文獻(xiàn)報(bào)道14例伴血管肉瘤的MPNST臨床資料

這些伴隨出現(xiàn)的血管肉瘤成分，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，可為內(nèi)皮細(xì)胞輕度異型的低級別血管肉瘤、內(nèi)皮細(xì)胞明顯異型的高級別血管肉瘤，也可為上皮樣血管肉瘤等。伴有良性血管瘤的MPNST亦見報(bào)道[4]。除了MPNST，良性神經(jīng)鞘瘤或神經(jīng)纖維瘤伴血管肉瘤/良性血管瘤也有少量報(bào)道[15-17]。

關(guān)于神經(jīng)鞘瘤或MPNST中血管肉瘤的組織發(fā)生機(jī)制，目前尚無定論，普遍認(rèn)可的是Ducatman和Scheithauer[3]提出的惡性神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的“化生”理論。他們認(rèn)為，施萬細(xì)胞是神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤的起源細(xì)胞，在惡性轉(zhuǎn)化后具有強(qiáng)大的表型調(diào)節(jié)能力，可多向分化，如橫紋肌母、軟骨、骨、血管、脂肪等。但Trassard等[17]認(rèn)為，血管肉瘤可能來自神經(jīng)鞘腫瘤中存在的血管組織。作者較認(rèn)同血管肉瘤來自神經(jīng)鞘腫瘤的血管組織的觀點(diǎn)，依據(jù)有三點(diǎn)：(1)神經(jīng)鞘腫瘤本身存在血管組織；(2)良性神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤也可伴血管肉瘤，即施萬細(xì)胞未發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)亦可伴發(fā)血管肉瘤；(3)MPNST不僅可伴發(fā)血管肉瘤，還可伴發(fā)良性的血管瘤，兩者更像是各自獨(dú)立發(fā)生而恰好共存。至于其他的異源性成分，作者則較認(rèn)同惡性神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的“化生”理論，一是這些成分神經(jīng)鞘腫瘤本身并不存在，二是多為惡性成分。

3.3 鑒別診斷本病的診斷主要是證實(shí)MPNST成分和血管肉瘤成分同時(shí)存在，因此需與以下腫瘤相鑒別：(1)血管肉瘤：分化較差的血管肉瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯的異型性，核分裂象易見，并可見條束狀排列的梭形細(xì)胞，血管腔形成較少，形態(tài)類似本病。但免疫組化標(biāo)記梭形細(xì)胞與異型內(nèi)皮細(xì)胞CD31、CD34、ERG和Fli-1同時(shí)陽性，S-100陰性，均為血管肉瘤。(2)滑膜肉瘤：血管肉瘤的內(nèi)皮細(xì)胞較肥胖，核大、深染，并常向腔內(nèi)突出，類似雙相型滑膜肉瘤的上皮性腺樣分化。但滑膜肉瘤的腺樣成分大多表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)記，如CK、EMA，且特征性存在SS18-SSX融合基因，而內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD31、CD34、ERG等陰性。(3)未分化肉瘤：其以明顯異型的梭形細(xì)胞增生為主，可以出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞，間質(zhì)出血，免疫組化通常僅vimentin陽性，部分病例CD34或desmin可局灶陽性，S-100和ERG陰性。(4)MPNST還需與其他惡性梭形細(xì)胞腫瘤如平滑肌肉瘤(表達(dá)SMA、desmin，S-100陰性)、纖維肉瘤(S-100陰性)、惡性孤立性纖維性腫瘤(CD34、STATA6陽性，S-100陰性)等鑒別，結(jié)合HE形態(tài)和免疫組化標(biāo)記亦可鑒別。

3.4 治療及預(yù)后治療上以手術(shù)擴(kuò)大切除為主，輔以局部放療或化療。惡性程度高，預(yù)后差，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率高達(dá)78%，50%死于治療期間。

綜上所述，MPNST是起源于施萬細(xì)胞或神經(jīng)嵴細(xì)胞的軟組織肉瘤，可伴多種異源性分化，其中伴血管肉瘤極為罕見，但綜合鏡下形態(tài)及免疫組化，診斷并不困難。伴血管肉瘤的MPNST好發(fā)于中青年男性，半數(shù)病例伴神經(jīng)纖維瘤病，常見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性成分以血管肉瘤為主。治療上以外科手術(shù)擴(kuò)大切除輔以局部放療為主，預(yù)后差。