中縱隔異位化生性胸腺瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張華蓉，張 釗，孟 剛，閻曉初

化生性胸腺瘤(metaplasticthymoma,MT)是一種罕見的胸腺上皮源性腫瘤,具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征,最早于1997年由Suster等[1]報(bào)道。以往曾稱為肉瘤樣間質(zhì)型胸腺瘤、低度惡性MT、低級(jí)別化生性癌[2]、雙相分化胸腺瘤等，WHO(2004)胸腺腫瘤正式命名為MT，同其它胸腺瘤亞型一樣，設(shè)定為具有惡性潛能或交界性，ICD-O編碼為8580/1。WHO(2015)胸腺腫瘤章節(jié)的進(jìn)一步更新體現(xiàn)了對(duì)胸腺瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入，其中MT與普通型胸腺瘤(A、AB和B型)的行為編碼均變更為/3。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道約30例[3-6]，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道約30例[7-10]。陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年收治了1例原發(fā)于中縱隔的MT，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討其臨床病理特點(diǎn)、免疫表型等，旨在提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014年陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)切除的1例MT?；颊吣行?，45歲，因體檢發(fā)現(xiàn)縱隔包塊10天入院，一般情況可，無(wú)重癥肌無(wú)力表現(xiàn)。胸部CT平掃+增強(qiáng)檢查示左側(cè)中縱隔結(jié)節(jié)，大小4.4 cm×4.2 cm，邊界清，增強(qiáng)后見動(dòng)脈期持續(xù)結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，與周圍血管界限清楚(圖1)，雙側(cè)胸腔及心包內(nèi)無(wú)積液，雙肺實(shí)質(zhì)內(nèi)無(wú)特殊。其余檢查未見異常。全麻下行“電視胸腔鏡下縱隔腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中見胸腔無(wú)積液，胸膜無(wú)粘連，左側(cè)中縱隔區(qū)有一腫塊，大小4.5 cm×4.5 cm×4 cm，質(zhì)中，邊界清，包膜完整，與周圍組織無(wú)粘連。術(shù)后患者恢復(fù)良好，未接受其他治療，現(xiàn)已隨訪60個(gè)月，未見腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色。所用抗體包括CKpan、vimentin、EMA、p63、CD3、CD5、TdT、CD1a、CD20、CD34、CD117、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2、TLE1和Ki-67，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。免疫組化染色采用全自動(dòng)免疫組化儀(Roche Benchmark XT)進(jìn)行，用已知陽(yáng)性組織作為陽(yáng)性對(duì)照，采用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。EBV原位雜交檢測(cè)(Roche公司)步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

圖1 CT增強(qiáng)示左中縱隔結(jié)節(jié)，大小4.4 cm×4.2 cm，邊界清，CT增強(qiáng)后動(dòng)脈期見結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化

2 結(jié)果

2.1 病理檢查眼觀：腫瘤有完整包膜，邊界清楚，切面實(shí)性，呈灰白、灰黃色，質(zhì)地均勻有彈性。無(wú)分葉狀結(jié)構(gòu)、囊性區(qū)域和壞死灶。鏡檢：腫瘤組織表現(xiàn)為雙相分化特征，島狀的上皮細(xì)胞區(qū)域與束狀的梭形細(xì)胞區(qū)域交錯(cuò)分布并相互移行(圖2)。上皮細(xì)胞為多角形，核空泡狀，核仁小而明顯，可見核溝和核內(nèi)假包涵體(圖3)，細(xì)胞有輕度異型，可見少量病理性核分裂象，<3個(gè)/50 HPF。上皮島內(nèi)可見穿插有嗜酸性細(xì)支狀透明物質(zhì)，梭形細(xì)胞呈束狀或席紋狀結(jié)構(gòu)排列，細(xì)胞形態(tài)溫和，細(xì)胞核棒狀，未見核分裂象，細(xì)胞之間有少量纖細(xì)紅染的膠原纖維。兩種區(qū)域內(nèi)都有大量泡沫細(xì)胞聚集(圖4)和散在成熟小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤內(nèi)缺乏普通型胸腺瘤(A、AB和B型)中常見的分葉狀生長(zhǎng)、血管周隙或豐富的未成熟T淋巴細(xì)胞等特征，未見腫瘤凝固性壞死。

2.2 免疫表型上皮細(xì)胞區(qū)域CKpan(圖5)、p63(圖6)強(qiáng)陽(yáng)性，EMA局部弱陽(yáng)性，vimentin陰性。梭形細(xì)胞區(qū)域vimentin(圖7)彌漫陽(yáng)性，EMA局部弱陽(yáng)性，非常少的梭形細(xì)胞CKpan弱陽(yáng)性(圖5)，p63陰性(圖6)。兩種細(xì)胞Ki-67指數(shù)均<5%。間質(zhì)淋巴細(xì)胞CD3、CD5陽(yáng)性，TdT和CD1a陰性，泡沫細(xì)胞CD68陽(yáng)性。兩種腫瘤細(xì)胞CD5、CD117、CD20、CD34、S-100、actin、Calretinin、D2-40、WT-1、p53、PR、CD99、BCL-2和TLE1均陰性。EBV原位雜交檢測(cè)結(jié)果為陰性。

2.3 病理診斷左中縱隔(異位)MT，Masaoka分期為Ⅰ期。

3 討論

胸腺瘤是一種起源于胸腺的上皮性腫瘤，其中MT是一類罕見的亞型，好發(fā)于成年人，中位年齡50歲，發(fā)病率男女無(wú)明顯差異。臨床上多數(shù)患者無(wú)癥狀而因體檢被發(fā)現(xiàn)。CT檢查結(jié)果類似于A型胸腺瘤，表現(xiàn)為圓形或類圓形腫塊，邊界清楚。MT多發(fā)生于前縱隔，少數(shù)可發(fā)生于前縱隔以外區(qū)域的異位胸腺組織如中縱隔、甲狀腺內(nèi)[9]等。本例腫瘤位于中縱隔，CT檢查提示腫瘤邊界清楚，臨床行單純腫塊切除術(shù)，故病理檢查未見明確的腫塊周圍異位胸腺組織。

②③④⑤⑥⑦

MT最大直徑6～18 cm，大多數(shù)有完整的包膜，但可有出芽浸潤(rùn)。腫瘤切面灰白、灰黃色，質(zhì)地均勻有彈性，伴有束狀外觀，有時(shí)出現(xiàn)小囊區(qū)域。鏡下腫瘤界限清楚，與一般的胸腺瘤不同，該腫瘤不呈分葉狀生長(zhǎng)，缺少血管周圍間隙。腫瘤表現(xiàn)為雙相性結(jié)構(gòu)，由相互吻合的上皮島和束狀梭形細(xì)胞混合組成。上皮島呈寬小梁狀或相互吻合的條索狀，常形成鱗狀細(xì)胞特征或漩渦狀結(jié)構(gòu)。上皮細(xì)胞核空泡狀，核仁小而明顯，可見核溝及核內(nèi)假包涵體，上皮島內(nèi)可見穿插有嗜酸性細(xì)支狀透明物質(zhì)。梭形細(xì)胞呈短束狀或車輻狀排列，呈細(xì)長(zhǎng)的纖維母細(xì)胞樣，核桿狀，染色質(zhì)細(xì)膩，梭形細(xì)胞之間有少量纖細(xì)紅染的膠原纖維。梭形細(xì)胞與上皮島有明顯的分界或與之逐漸融合，通常兩種細(xì)胞成分形態(tài)溫和，核分裂罕見。腫瘤內(nèi)通常缺乏不成熟TdT陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞，可有少量泡沫細(xì)胞[10]或成熟小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)。間質(zhì)可出現(xiàn)散在鈣化灶。腫瘤性壞死罕見。通常上皮細(xì)胞和梭形細(xì)胞兩種成分容易識(shí)別，但有些病例顯示一種成分占優(yōu)勢(shì)，如果不多取材來(lái)識(shí)別典型的雙相結(jié)構(gòu)，可能會(huì)造成診斷困難。本例腫瘤有完整包膜，由雙相細(xì)胞組成，形態(tài)學(xué)符合MT特點(diǎn)，包膜完整，Masaoka分期為Ⅰ期。另外本例腫瘤間質(zhì)中有大量泡沫細(xì)胞聚集，這在以往報(bào)道的病例中少見。

免疫表型顯示MT的兩種成分各有特點(diǎn)，上皮細(xì)胞CKpan和p63彌漫陽(yáng)性，EMA陽(yáng)性程度不等，vimentin陰性。纖維母細(xì)胞樣梭形細(xì)胞vimentin彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CKpan陰性或強(qiáng)弱不等的陽(yáng)性，p63陰性，EMA和actin局灶陽(yáng)性。梭形細(xì)胞CKpan和EMA陽(yáng)性，盡管是局灶陽(yáng)性，提示其化生本質(zhì)。兩種成分CD5、CD20、CD34和CD117均陰性，Ki-67核增殖指數(shù)均<5%。不成熟TdT陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞可見于腫瘤周圍殘余胸腺，通常腫瘤內(nèi)缺乏。

雙相MT是一種胸腺上皮細(xì)胞腫瘤，上皮區(qū)域和梭形區(qū)域均為腫瘤成分，兩種腫瘤成分可能來(lái)源于具有多向分化潛能的原始干細(xì)胞，梭形細(xì)胞的出現(xiàn)可能是一種化生現(xiàn)象，而非一種間質(zhì)反應(yīng)。這種化生現(xiàn)象也被認(rèn)為是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，轉(zhuǎn)分化的梭形細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞角蛋白和E-鈣粘素表達(dá)丟失[11]，而間葉標(biāo)記如vimentin表達(dá)上調(diào)，但在MT中這種化生可能與腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系不大。

MT需與其它腫瘤鑒別：(1)A/AB型胸腺瘤：MT區(qū)別于其他亞型胸腺瘤的獨(dú)特形態(tài)學(xué)特征包括：上皮島和溫和梭形細(xì)胞組成的雙相性結(jié)構(gòu)；缺乏腫瘤內(nèi)未成熟淋巴細(xì)胞。但當(dāng)MT具有廣泛的梭形細(xì)胞區(qū)域時(shí)，組織學(xué)上仍需與A/AB型胸腺瘤鑒別，分葉狀生長(zhǎng)模式、多種組織學(xué)形態(tài)如腺樣結(jié)構(gòu)或具有髓質(zhì)分化區(qū)域，同時(shí)CKpan彌漫陽(yáng)性，有TdT陽(yáng)性的未成熟T淋巴細(xì)胞及臨床出現(xiàn)重癥肌無(wú)力癥狀等均支持A/AB型胸腺瘤的診斷。(2)胸腺肉瘤樣癌或癌肉瘤：高侵襲性的惡性腫瘤，高級(jí)別梭形細(xì)胞具有明顯核異型，常見病理性核分裂象及顯著的凝固性壞死。Ki-67增殖指數(shù)高，通常>10%。罕見情況，肉瘤樣癌可能與MT的高級(jí)別轉(zhuǎn)化有關(guān)[12]。(3)還需與孤立性纖維瘤、雙相分化的惡性間皮瘤、雙相型滑膜肉瘤、異位腦膜瘤等鑒別。

MT界限清楚，偶爾有腫瘤侵犯鄰近組織和出現(xiàn)復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道的大多數(shù)MT具有良好的臨床過(guò)程，完整切除腫瘤通常預(yù)后較好。有隨訪資料的文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)患者術(shù)后存活1.5～20年(平均10年)。有文獻(xiàn)報(bào)道MT可惡變?yōu)槿饬龌男叵侔12]。本例腫瘤細(xì)胞雖可見少量核分裂象(<3個(gè)/50 HPF)，但腫瘤包膜完整，p53陰性，Ki-67核增殖指數(shù)低，隨訪5年患者生存良好，未見復(fù)發(fā)。MT罕見，其生物學(xué)行為仍需積累更多病例和長(zhǎng)期隨訪予以明確。