乳腺分泌性癌6例臨床病理分析

丁偉山，陳 帥，張仁亞

乳腺分泌性癌(secretorybreastcarcinoma,SBC)是乳腺浸潤性癌中少見的組織學類型,1966年McDivitt等首次報道7例,均為青少年女性,故稱之為幼年性癌?隨后的報道陸續(xù)增多,并發(fā)現(xiàn)SBC可發(fā)生于任何年齡(3～87歲),常見于年輕女性，男性也可發(fā)生，男女比約1 ∶6[1]。2002年Tognon等[2]研究顯示，SBC具有特征性的t(12; 15)平衡易位，產(chǎn)生了ETV6-NTRK3基因融合。WHO(2003)和WHO(2012)乳腺腫瘤病理學及遺傳學分類中將其列為一個獨立的亞型，ICO-D編碼為8502/3。SBC雖然呈基底細胞樣乳腺癌的免疫表型，但其具有獨特的臨床行為，預后比其他類型乳腺癌好。本文現(xiàn)報道6例SBC，探討其臨床病理學特征、免疫表型及分子病理特征等并復習相關文獻，旨在加深對其的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2007年1月～2018年6月濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院4例和曲阜市人民醫(yī)院2例SBC腫物局部切除及改良根治乳腺切除標本。

1.2 方法6例標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定過夜，常規(guī)取材(包括瘤體、瘤旁及對應皮膚組織、乳頭、基底切緣和腋窩所見淋巴結)，常規(guī)脫水、制片。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗選用S-100、GCDFP15、HER-2、ER、PR、Mammaglobin、Ki-67和EGFR。所有一抗購自福州邁新公司，二抗購自羅氏公司，設陽性、陰性及內(nèi)對照，染色步驟嚴格按試劑盒說明書進行。FISH法用ETV6雙色分離探針檢測ETV6基因重排，ETV6(12p13)基因斷裂探針檢測試劑盒購自廣州安必平生物公司。

2 結果

2.1 臨床特點患者年齡42～64歲，平均53.6歲，均為女性，表現(xiàn)為無痛性乳腺腫塊，無乳頭溢液及溢血；腫塊直徑1.6～2.6 cm，質硬，邊界較清。1例局部切除7年后原位復發(fā)，行改良根治術；4例術中快速活檢診斷為惡性腫瘤行改良根治術；1例行局部切除，組織常規(guī)活檢病理確診后行改良根治術。6例均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結轉移；6例隨訪12～118個月，4例行根治術后追加化療，6例行改良根治術后隨訪均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)和轉移(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 6例SBC均為境界較清楚的腫塊，質地偏硬，切面灰白色；例1復發(fā)腫瘤局部囊性變。瘤體直徑1.6～2.6 cm，平均2.1 cm；均未見明顯出血、壞死。

2.2.2鏡檢 6例SBC組織形態(tài)相似，大部分呈推擠式生長；局部邊緣呈浸潤性生長，例1可見腫瘤侵犯神經(jīng)(圖1)；腫瘤組織形態(tài)可見不同比例的實性巢片狀、微囊狀、乳頭狀及腺管狀生長模式(圖2)，腫瘤細胞大多胞質豐富嗜酸，瘤細胞胞質內(nèi)外或腺腔內(nèi)可見大量紅染均質物質，部分區(qū)域濃縮呈小球狀(圖3)。核圓形或卵圓形，大小相對一致，部分核染色較深，核仁不明顯，部分核染色較淡，可見小核仁，瘤細胞異型性較小，核分裂象少見，未見出血及壞死。少部分瘤細胞胞質空淡，可見核偏位細胞，呈印戒樣改變。腫瘤細胞巢之間為寬窄不等的纖維結締組織分隔，部分區(qū)域特別是腫瘤中央間質廣泛纖維化透明變性。

2.3 免疫表型與特殊染色6例SBC S-100和Mammaglobin均陽性，S-100蛋白呈核質彌漫陽性(圖4)；2例ER弱～強陽性，PR陰性，HER-2陰性；4例ER、PR及HER-2均陰性；3例EGFR陽性，3例陰性；GCDFP15均陰性；Ki-67增殖指數(shù)<20%；PAS特殊染色陽性(圖5)。

2.4 FISH檢測其中3例采用FISH法用ETV6雙色分離探針檢測ETV6基因重排，每例均在低倍鏡下選取數(shù)個典型區(qū)域計數(shù)100個以上細胞，陽性細胞數(shù)比例均>45%，提示均存在ETV6基因斷裂(圖6)。

3 討論

SBC是一種相對少見的特殊類型乳腺癌，相關文獻報道其發(fā)病率低于1.5‰[3]；發(fā)病年齡3～87歲，主要發(fā)生于成年女性，男女比約為1 ∶6。本組6例患者均為女性，平均年齡53.6歲。SBC臨床表現(xiàn)為生長緩慢的單個無痛性乳房內(nèi)腫塊，平均直徑為3.0 cm(0.5～12.0 cm)。腋窩淋巴結轉移不常見，相關文獻報道其轉移率<30%，遠處轉移較罕見[4]。Hoda等[5]報道存在遠處轉移的病例腫瘤直徑中位數(shù)明顯大于無轉移者，本組6例均無遠處轉移及淋巴結轉移，腫瘤直徑1.6～2.6 cm。

①②③④⑤⑥

表1 6例SBC的臨床資料

3.1 病理特征SBC的組織學形態(tài)主要包含4種模式，實性片狀、微囊狀、管狀和乳頭狀結構，多數(shù)病例都不同比例的含有這四種形態(tài)，少量病例完全以單一組織形態(tài)為主[6]。細胞輕度異型，核分裂象少見，少數(shù)病例報道可見腫瘤性壞死及脈管侵犯[7]。本組6例，組織形態(tài)均以前述三種形態(tài)模式為主，例2可見乳頭狀組織形態(tài)，例1可見腫瘤侵犯神經(jīng)，細胞內(nèi)外均見PAS染色陽性的分泌物，符合SBC形態(tài)特點。

3.2 免疫表型SBC表達S-100、α乳清蛋白和Mammaglobin，不表達GCDFP15；文獻[8-9]報道SBC多為ER、PR、HER-2均陰性，同時CK5/6、EGFR陽性，但不同于基底細胞樣三陰型乳腺癌，SBC的Ki-67增殖指數(shù)較低，提示SBC是一種生長較緩慢的腫瘤；但近幾年Jacob等[3,10]的較大樣本的研究顯示，SBC的激素受體陽性率與其它類型浸潤性乳腺癌差異無顯著性，在這兩項研究中SBC的ER和PR陽性率分別為64%、44%和44.7%、52.3%，HER-2陰性的比例分別為31/32和28/44，造成這種差異的原因并不清楚。本組6例均表達S-100和Mammaglobin，不表達GCDFP15；2例ER呈局灶弱～中等陽性，PR陰性，HER-2陰性，Ki-67增殖指數(shù)為2%～20%，與文獻報道基本一致。

3.3 分子遺傳學SBC具有特征性的t(12,15)平衡易位，導致ETV6-NTRK3基因融合，該融合可通過比較基因組雜交或FISH法檢測[9]。本組6例中有3例采用FISH法用ETV6雙色分離探針檢測，結果均觀察到ETV6基因斷裂，提示存在ETV6-NTRK3基因融合。Hoda等[5]對2例遠處轉移的病例進行大規(guī)模測序分析，發(fā)現(xiàn)這2例遠處轉移的SBC除ETV6-NTRK3基因融合外，還存在16p13.3基因擴增、TERT啟動子突變和9p21.3基因的丟失，提示高度惡性SBC的分子機制可能是同時存在其他的基因改變。

3.4 鑒別診斷(1)腺泡細胞癌：罕見于乳腺，無ETV6-NTRK3融合基因，淀粉酶陽性，α乳清蛋白及Adipophilin陰性有助于兩者鑒別[11]。(2)囊性高分泌性癌：罕見的乳腺導管原位癌亞型，其組織學特征是大小不等囊性擴張的導管或類似于甲狀腺濾泡樣的管腔，內(nèi)襯活躍的分泌狀態(tài)上皮，腔內(nèi)含有嗜酸性分泌物，細胞核多有高度異型性，間質內(nèi)可見灶性淋巴細胞浸潤，HE染色不難鑒別且囊性高分泌性癌不具有ETV6-NTRK3融合基因[11]。(3)富于脂質癌：癌細胞異型性較SBC明顯，PAS染色陰性，脂肪染色陽性。(4)大汗腺癌：腫瘤細胞有頂漿分泌，顯著的核仁，細胞核異型性高，SBC細胞核異型性較低，GCDFP15染色陽性。(5)泌乳腺瘤：主要發(fā)生于妊娠或哺乳期，境界清楚，存在肌上皮細胞，可通過免疫組化檢測肌上皮標志物進行鑒別。

3.5 治療與預后SBC是一種低級別的乳腺癌，生長緩慢，可發(fā)生局部復發(fā)和腋窩淋巴結轉移，但腋窩之外的遠處轉移較罕見。手術切除是其主要的治療方式，其最初的最佳手術方式是采用改良根治術還是切緣足夠的保乳術尚存在爭議。Li等[10]建議對于腫瘤直徑<2 cm的病例進行切緣足夠的局部切除和前哨淋巴結活檢，如果沒有前哨淋巴結轉移且切緣足夠，可行保乳術；淋巴結陽性的患者可采用輔助性化療和放療。復發(fā)和轉移的病例可采用靶向藥物Pan-TRK抑制劑治療[12]。文獻報道[13-14]SBC局部復發(fā)或遠處轉移的周期可長達16～20年，對SBC長期隨訪是必要的，尤其是行保守術的患者。本組6例最終均采用改良根治術，例1首次手術僅采用了腫塊局部切除，7年后局部復發(fā)行改良根治術。本組6例中4例行輔助化療，6例隨訪12～118個月，均健存，無復發(fā)和遠處轉移。結合本組6例及文獻報道表明，SBC惡性程度較低，總體預后好于其他類型。