新活素與硝普鈉對(duì)急性失代償心力衰竭患者cTnI NT-proBNP hs-CRP水平的影響

張?jiān)婁J, 朱 理, 袁玉玲, 田國(guó)紅, 李華波

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)屬常見(jiàn)急危重癥，是由慢性、穩(wěn)定性心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)急性加重演變而來(lái)，臨床表現(xiàn)主要為低血壓、肺水腫、呼吸困難、心源性休克等，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。硝普鈉(sodium nitroprusside，SNP)屬常規(guī)血管擴(kuò)張藥物，當(dāng)前已廣泛應(yīng)用于ADHF的臨床治療[2]。當(dāng)患者心衰急性加重時(shí)，機(jī)體代償分泌的腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，繼而無(wú)法維持機(jī)體血容量與血壓的自穩(wěn)平衡。新活素[凍干重組人腦利鈉肽(lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide，Lrh-BNP)]屬人工合成的外源性BNP，亦可將其歸類為血管擴(kuò)張劑，近年來(lái)在心血管疾病治療中表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。研究[4]顯示監(jiān)測(cè)心衰患者機(jī)體心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponin (cTnI))水平有助于預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生，對(duì)患者預(yù)后判斷具有重要價(jià)值。研究表明隨著ADHF患者心功能惡化程度的加重，血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平逐漸升高，心血管事件的發(fā)生率也相應(yīng)增加，故血漿NT-proBNP含量是ADHF患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[5]。Kenneth C等[6]報(bào)道指出入院時(shí)超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP)水平可作為ADHF患者預(yù)后分析的重要指標(biāo)。因此，本研究主要探討了分別應(yīng)用Lrh-BNP與SNP治療ADHF患者的臨床效果及對(duì)其循環(huán)指標(biāo)cTnI、NT-proBNP、hs-CRP水平的影響，旨在為臨床治療ADHF提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2015年5月至2018年5月收治的98例ADHF患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)中制定的ADHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床表現(xiàn)及心電圖、超聲心動(dòng)圖、實(shí)驗(yàn)室檢查、心肌壞死標(biāo)志物、X線檢查、動(dòng)脈血?dú)夥治?、心衰?biāo)志物等輔助檢查確診；②入院時(shí)心功能分級(jí)[紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)]為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③年齡18～80歲；④慢性心衰病程≤10年，ADHF病程<24h；⑤左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%；⑥身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≤30kg/m2；⑦患者或其家屬自愿受試，簽署知情同意書(shū)；⑧依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院治療期間死亡者；②合并心律失常、急性心肌梗死、縮窄性心包炎、肥厚型心肌病(HCM)、心臟瓣膜病、心原性休克等疾患者；③血容量不足或收縮壓<90mmHg；④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏者；⑤伴有感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全或代謝性疾病者；⑥未按規(guī)定用藥者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意。采取簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。Lrh-BNP組49例，男27例，女22例；年齡(62.3±8.1)歲；NYHA分級(jí)：Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)18例；慢性心衰病程(5.4±1.5)年；ADHF病程(11.4±3.7)h；BMI(24.5±2.7)kg/m2；基礎(chǔ)病因：高血壓(HYP)17例，擴(kuò)張型心肌病(DCM)15例，缺血性心肌病(ICM)10例，冠心病(CHD)21例。SNP組49例，男29例，女20例；年齡(62.1±8.2)歲；NYHA分級(jí)：Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)17例；慢性心衰病程(5.2±1.6)年；ADHF病程(11.7±3.5)h；BMI(24.6±2.5)kg/m2；基礎(chǔ)病因：HYP15例，DCM16例，ICM12例，CHD24例。兩組一般資料對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2治療方法:兩組患者均采取相同的急性心衰規(guī)范處理流程，具體參見(jiàn)《指南》[7]。主要包括：①體位、吸氧、出入量管理等一般處理；②基礎(chǔ)治療(如阿片類藥物鎮(zhèn)痛)、利尿劑(如布美他尼、呋塞米)、正性肌力藥物(如左西孟旦、多巴酚丁胺)、血管收縮藥物(如腎上腺素、去甲腎上腺素)及抗凝治療(如低分子肝素)等常規(guī)藥物對(duì)癥治療。Lrh-BNP組：在此基礎(chǔ)上，加用新活素(成都諾迪康生物制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)治療；具體為①先以1.5～2.0μg/kg為初始負(fù)荷劑量，靜脈緩慢推注；②而后以0.01μg·kg-1·min-1為維持劑量，靜脈滴注；③療程3d。SNP組：在上述規(guī)范處理流程基礎(chǔ)上，予以硝普鈉(武漢人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065354)治療；具體包括①以0.3μg·kg-1·min-1為初始劑量，靜脈滴注；②再依據(jù)患者實(shí)際治療反應(yīng)，以0.5μg·kg-1·min-1的速度逐漸使劑量遞增至5μg·kg-1·min-1，靜脈滴注；③療程72h。兩組用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血壓，當(dāng)患者收縮壓處于90～100mmHg時(shí)，應(yīng)逐漸減量，繼而采取合適的維持劑量，當(dāng)患者收縮壓<90mmHg時(shí)，應(yīng)逐漸減量至停藥。治療7d后觀察兩組療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn):顯效：患者NYHA分級(jí)提高≥2級(jí)，且癥狀體征(如肺水腫、外周水腫、呼吸困難等)明顯改善；有效：1級(jí)≤NYHA分級(jí)提高<2級(jí)，上述癥狀體征好轉(zhuǎn)；無(wú)效：NYHA分級(jí)及癥狀體征均未改善。注：總有效率=×100%。

1.3.2心功能指標(biāo)測(cè)定:于治療前和治療7d后對(duì)所有患者各進(jìn)行1次心臟彩超檢查；儀器采用彩色超聲診斷儀(飛利浦EPIQ 7c)，心臟探頭S5-1，頻率為5MHz；測(cè)定指標(biāo)為左心室舒張/收縮末期內(nèi)徑(LVEDD/LVESD)、LVEF；各指標(biāo)檢測(cè)值均取自3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值；⑤以上每位患者的彩超檢查均由我院同一組彩超室醫(yī)護(hù)人員完成。

1.3.3循環(huán)指標(biāo)檢測(cè):每位患者均于治療前和治療7d后各抽取1次肘靜脈血，3mL/次，離心分離血漿與血清標(biāo)本，并于-20℃冰箱中保存，待測(cè)；儀器運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀(日本OLYMPUS，型號(hào)AU640)，血漿cTnI、NT-proBNP水平均運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，血清hs-CRP水平采取免疫比濁法檢測(cè)；試劑盒均購(gòu)自上海華壹生物，并嚴(yán)格參照各配套說(shuō)明書(shū)制定的檢測(cè)步驟測(cè)定以上循環(huán)指標(biāo)。

1.3.4不良反應(yīng):詳細(xì)記錄患者治療期間因藥物而引發(fā)的低血壓、惡心、頭痛及胃痛等副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效的比較:治療后，Lrh-BNP組總有效率(93.9%)較SNP組明顯升高(79.6%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效的比較

2.2兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較:與治療前對(duì)比，兩組治療7d后LVEF值均顯著上升(P<0.01)，LVEDD與LVESD值均明顯減小(P<0.05)，且Lrh-BNP組以上指標(biāo)改善較SNP組均更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較

2.3兩組治療前后循環(huán)指標(biāo)的比較:與治療前相比，兩組治療7d后血漿cTnI、NT-proBNP、血清hs-CRP水平均顯著降低(P<0.01)，且Lrh-BNP組以上循環(huán)指標(biāo)下降較SNP組均更顯著(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后循環(huán)指標(biāo)的比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較:兩組住院期間均未出現(xiàn)脫失與死亡病例。Lrh-BNP組用藥期間有2例低血壓，1例惡心，1例頭痛；SNP組出現(xiàn)1例血壓下降過(guò)快，1例肌肉痙攣，2例頭痛，1例胃痛。兩組以上因藥物所致的癥狀均較輕微，且均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)/事件，未影響治療進(jìn)程。Lrh-BNP組不良反應(yīng)率為8.2%(4/49)與SNP組的10.2%(5/49)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.727)。

3 討 論

ADHF的誘發(fā)因素繁雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致ADHF的誘因主要包括藥物或酒精濫用、未控制的高血壓、藥物相互作用、抗腫瘤治療(放療或化療)、皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎劑(NSAIDs)、腎功能不全、支氣管哮喘急性加重、甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、心律失常、生活管理與藥物治療缺乏依從性、貧血、感染等多種因素[8]。SNP是一種短時(shí)作用且速效的血管擴(kuò)張藥，有研究[9]顯示心衰患者加用SNP治療能明顯減小患者LVEDD、增加LVEF，改善心功能，提高治療效果。SNP用于抗心衰的作用機(jī)制可能為：①直接通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)釋放一氧化氮(NO)、激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)，使得細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)增加，繼而起到擴(kuò)張血管的作用，但并不影響心肌、十二指腸或子宮的收縮，此時(shí)心臟前后負(fù)荷因血管擴(kuò)張而減輕，從而可改善心排量；②通過(guò)增加每搏血量彌補(bǔ)降低的末梢血管阻力，進(jìn)而維持動(dòng)脈血壓相對(duì)穩(wěn)定；③一般不會(huì)引起心率的增加，且患者心率還可能會(huì)因血流動(dòng)力學(xué)的改善而降低[10]。

新活素屬無(wú)菌凍干制劑，是利用重組DNA技術(shù)合成而來(lái)，與人體內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列。ADHF患者采用新活素治療有利于降低再住院率與病死率，改善患者預(yù)后。報(bào)道顯示老年ADHF患者加用新活素治療能明顯改善其精神狀態(tài)與心功能、增加尿量。新活素的藥理學(xué)作用主要包括：①通過(guò)與BNP受體特異性結(jié)合，激活GC，引起胞內(nèi)cGMP含量升高，進(jìn)而舒張血管平滑肌細(xì)胞(SMC)，同時(shí)cGMP作為第二信使，具有擴(kuò)張動(dòng)靜脈的作用，從而能迅速降低肺毛細(xì)管楔壓、右房壓及全身動(dòng)脈壓，使得心臟前后負(fù)荷減低，改善心衰患者癥狀；②通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，拮抗血管SMC、心纖維原細(xì)胞及心肌細(xì)胞(CMC)胞內(nèi)醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NOR)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)等神經(jīng)內(nèi)分泌激素表達(dá)，繼而增加腎小球?yàn)V過(guò)、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)水鈉排泄，發(fā)揮減輕心臟前后負(fù)荷的效果；③通過(guò)維持心肌血流供應(yīng)和抑制外周與中樞交感神經(jīng)活性，改善心肌耗氧量，起到阻斷或延緩心室重構(gòu)的作用；④此外，本品并無(wú)正性肌力作用，故而不會(huì)額外增加心肌耗氧。新活素不僅對(duì)心衰患者腎功能副作用較輕，反而可從一定程度上改善患者腎小球?yàn)V過(guò)率，是治療心衰較為安全的藥物。新活素對(duì)ADHF患者腎功能的影響可能存在劑量依賴效應(yīng)，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮低劑量、短療程的用藥方案。

本研究結(jié)果顯示,與予以硝普鈉治療的SNP組(79.6%)相比，加用新活素治療的Lrh-BNP組治療7d后總有效率明顯升高，達(dá)93.9%，提示ADHF患者采用新活素治療更有助于提高臨床療效。其原因可能與新活素并非只是單純的血管擴(kuò)張劑，還是一種具有抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)與RAAS、利尿等多重藥理作用機(jī)制密切相關(guān)。本研究中，與SNP組同期相比，Lrh-BNP組治療7d后LVEF值顯著更高，LVEDD與LVESD值均明顯更低，說(shuō)明加用新活素治療ADHF更能有效增加每搏輸出量、改善左心舒張與收縮功能。本研究治療期間兩組不良反應(yīng)率均較低，且癥狀均較輕微；可見(jiàn)ADHF患者對(duì)新活素或硝普鈉均具有較高的臨床耐受性。

NT-proBNP為BNP激素原裂解后的產(chǎn)物，無(wú)生物學(xué)活性、抗干擾性強(qiáng)，生物半衰期長(zhǎng)、體外更穩(wěn)定，適合于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。在心衰等病理狀態(tài)下，心室肌細(xì)胞會(huì)大量分泌釋放NT-proBNP，且隨心衰程度的加重，其血漿含量會(huì)持續(xù)升高，能直觀反映患者心功能受損情況。本研究結(jié)果顯示Lrh-BNP組治療7d后血漿NT-proBNP水平較SNP組顯著更低，可見(jiàn)新活素在逆轉(zhuǎn)ADHF患者心室重構(gòu)、改善心衰病情方面更具優(yōu)勢(shì)。CRP是由肝細(xì)胞合成的急性蛋白，具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞(MAC)與粒細(xì)胞(GRA)吞噬及激活補(bǔ)體的作用。當(dāng)機(jī)體處于低水平炎癥狀態(tài)時(shí)，為提高檢測(cè)準(zhǔn)確度與靈敏度，實(shí)驗(yàn)室采取超敏感檢測(cè)技術(shù)對(duì)低濃度CRP含量進(jìn)行測(cè)定，此時(shí)稱為hs-CRP。心衰患者在遭受急性局部缺血或組織損傷時(shí)，體內(nèi)hs-CRP水平會(huì)急劇升高，當(dāng)病情得到緩解時(shí)，其血清水平會(huì)明顯回落。本研究中，與SNP組對(duì)比，Lrh-BNP組治療7d后血清hs-CRP水平顯著更低，提示加用新活素治療更有助于ADHF患者對(duì)抗心肌急性缺血與心室損傷。不同的濃度反映了不同程度的心肌壞死，其動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)于判斷預(yù)后非常有幫助。本研究顯示Lrh-BNP組治療7d后血漿cTnI水平顯著低于SNP組同期，說(shuō)明ADHF患者加用新活素治療對(duì)抑制機(jī)體RAAS過(guò)度表達(dá)更有幫助，從而起到更為突出的抗心衰作用。

綜上所述，與硝普鈉相比，ADHF應(yīng)用新活素治療在臨床耐受性上優(yōu)勢(shì)相當(dāng)，而新活素更能在短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)或抑制心肌重構(gòu)，減輕心室損傷，保護(hù)心功能。但本研究觀察指標(biāo)不夠全面(如未對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè))、觀察時(shí)間較短、納入的樣本量較少，因此本結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的前瞻性臨床研究加以論證與分析。