血清APN leptin及8-OHdG水平與小兒癲癇發(fā)作及認(rèn)知損害的關(guān)系

拜翠蓮，李 昭，史曉玲

(青海省婦女兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810000)

小兒癲癇是兒童常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率約為0.3%～0.6%，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，神經(jīng)介質(zhì)釋放不穩(wěn)定，對刺激和驚厥十分敏感，與病因、發(fā)作部位、擴(kuò)散程度相關(guān)。有文獻(xiàn)報道[1]，約30%的癲癇患兒伴隨認(rèn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良和知功能損害，頻繁癲癇發(fā)作、癥狀控制不良也會加重認(rèn)知障礙和神經(jīng)功能遲緩的嚴(yán)重程度，患兒出現(xiàn)注意力缺陷、行為障礙、學(xué)歷能力下降、社會功能倒退等，給患兒日常生活和學(xué)習(xí)造成不利影響。國外研究發(fā)現(xiàn)[2]，脂聯(lián)素(APN)、瘦素(leptin)在癲癇繼發(fā)認(rèn)知功能損害患兒的血清中也存在異常表達(dá)，這可能與神經(jīng)退行性病變的病理生理機(jī)制相關(guān)。也有研究指出[3]，小兒癲癇繼發(fā)認(rèn)知損害與神經(jīng)系統(tǒng)組織氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，8-羥基脫氧鳥苷(8-Hydroxy-Deoxyguanosine，8-OHdG)是DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物，檢測8-OHdG可以直接反映機(jī)體氧化應(yīng)激情況。本研究探討血清脂聯(lián)素(APN)、瘦素(leptin)及8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平與小兒癲癇發(fā)作及認(rèn)知損害的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2019年12月我院收治的122例小兒癲癇患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合小兒癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡3～12歲；首次發(fā)病且就診前未服用抗癲癇藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦癱、孤獨癥、先天性腦發(fā)育畸形、遺傳代謝疾病、腦腫瘤、中毒性腦病；頭顱影像學(xué)檢查器質(zhì)性腦?。缓喜⑵渌到y(tǒng)嚴(yán)重疾病。其中男69例，女53例；年齡3～10歲，平均年齡(6.36±0.75)歲；既往病史：圍產(chǎn)期腦損傷18例，顱內(nèi)感染42例，腦血管病17例，腦外傷32例，高熱驚厥腦損傷13例。以韋氏兒童智力量表評估患兒的認(rèn)知功能，評分≤69分判定為認(rèn)知損害，根據(jù)患兒得分，將122例癲癇患兒分為認(rèn)知正常癲癇組82例和認(rèn)知損害癲癇組40例。選取同期60例體檢正常幼兒納入健康對照組，均排除癲癇史以及各種急慢性疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長簽署知情同意書。

1.2方 法

1.2.1血生化指標(biāo)檢測：清晨空腹采血，分離血清，儀器設(shè)備：日立7600全自動生化分析儀，檢測血清APN、leptin及8-OHdG水平。APN采用酶聯(lián)免疫法，leptin采用雙抗體夾心ELISA法，APN和leptin試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。8-OhdG采用8-OhdG，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。嚴(yán)格按照說明書檢測。

1.2.2認(rèn)知功能評估：使用韋氏兒童智力量表第4版[5](Wechsler Intelligence Scale for children-Ⅳ，WISC-Ⅳ)評估，由1名專業(yè)訓(xùn)練醫(yī)師進(jìn)行評估。該量表包括：一般能力、語言理解、知覺推理、認(rèn)知效率、工作記憶、加工速度等10個分測驗，適用2歲6個月至16歲兒童，信效度良好，在全球應(yīng)用廣泛。評分標(biāo)準(zhǔn)：≥120分為超常，110～119為高于平常，90～109分為平常，80～89分為低于平常，70～79分為臨界值，≤69分為認(rèn)知損害，其中50～69分為輕度損害，35～49分為中度損害，20～34為重度損害，0～19分為極重度損害。

2 結(jié) 果

2.1三組一般資料比較：認(rèn)知損害癲癇組、認(rèn)知正常癲癇組、健康對照組的性別、年齡比較，無顯著性差異(P>0.05)。認(rèn)知損害癲癇組患兒的韋氏兒童智力量表評分低于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2三組血清APN、Leptin及8-OHdG水平比較：認(rèn)知損害癲癇組患兒的血清APN水平低于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)，leptin、8-OHdG水平高于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組(P<0.05)。認(rèn)知正常癲癇組患兒的血清APN水平低于健康對照組(P<0.05)，leptin、8-OHdG水平高于健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 三組血清APN Leptin及8-OHdG水平比較

2.3癲癇患兒血清APN、Leptin及8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分的相關(guān)性：癲癇患兒血清APN水平與韋氏兒童智力量表評分呈正相關(guān)(r=0.385，P<0.05)。leptin和8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分呈負(fù)相關(guān)(r=﹣0.533，r=﹣0.428，P<0.05)。

2.4小兒癲癇認(rèn)知損害的Logistic回歸分析：以小兒癲癇認(rèn)知功能為因變量(認(rèn)知損害=1，認(rèn)知正常=0)，血清APN、leptin及8-OhdG為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。校正性別、年齡混雜因素后，結(jié)果顯示，血清APN水平增加(OR=0.583)與認(rèn)知損害呈負(fù)的關(guān)聯(lián)。血清leptin水平增加(OR=1.826)、血清8-OhdG水平增加(OR=2.849)與認(rèn)知損害呈正的關(guān)聯(lián)。見表3。

表3 小兒癲癇認(rèn)知損害的Logistic回歸分析

3 討 論

APN是一種內(nèi)源性生物活性多肽，主要由脂肪細(xì)胞分泌。既往研究發(fā)現(xiàn)[6]，APN與胰島素敏感性有關(guān)，調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，通過檢測APN水平可以預(yù)測2型糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。隨著研究深入，APN被發(fā)現(xiàn)與機(jī)體代謝密切相關(guān)，APN與受體結(jié)合發(fā)揮，具有抗炎癥、抗動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮保護(hù)功能等多種生物學(xué)作用，參與調(diào)控認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展。一項動物研究報道[7]，神經(jīng)認(rèn)知障礙小鼠海馬長鏈非編碼RNA表達(dá)在突觸傳遞、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、脂聯(lián)素分泌與調(diào)節(jié)等存在差異，神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制與機(jī)體能量代謝有關(guān)。謝海輝等[8]研究發(fā)現(xiàn)，老年患者血清APN水平升高，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率降低，說明血清APN水平與腦氧代謝和認(rèn)知功能障礙具有一定關(guān)聯(lián)?；⒆臃f等[9]研究發(fā)現(xiàn)，APN水平是認(rèn)知障礙的獨立危險因素，有氧運(yùn)動可以提高患者血清APN水平，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能，尤其是延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能。本研究探討APN水平與小兒癲癇發(fā)作及認(rèn)知損害的關(guān)系，結(jié)果顯示，認(rèn)知損害癲癇組的血清APN水平低于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組，且認(rèn)知正常癲癇組的血清APN水平低于健康對照組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒血清APN水平與韋氏兒童智力量表評分呈正相關(guān)(r=0.385)，Logistic回歸分析顯示血清APN水平增加(OR=0.583)與認(rèn)知損害呈負(fù)的關(guān)聯(lián)，是小兒癲癇認(rèn)知損害的保護(hù)因素。這說明了癲癇發(fā)作患兒的血清APN水平普遍低于健康人群，且APN與認(rèn)知障礙具有關(guān)聯(lián)，癲癇患兒的血清APN水平越低，患兒認(rèn)知損害越嚴(yán)重。

Leptin是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，與食欲、機(jī)體代謝、免疫力等多方面相關(guān)。leptin分泌增加可以參與糖、脂肪代謝，抑制脂肪細(xì)胞合成，增加能量消耗，從而減輕體重。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和leptin高水平是認(rèn)知功能障礙的危險因素。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)[10]，在認(rèn)知損傷大鼠中，大鼠血漿、腦脊液、海馬中的leptin水平明顯升高，leptin與認(rèn)知損傷具有明顯關(guān)聯(lián)。本研究探討leptin水平與小兒癲癇發(fā)作及認(rèn)知損害的關(guān)系，結(jié)果顯示，認(rèn)知損害癲癇組的血清leptin水平高于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組，且認(rèn)知正常癲癇組的血清leptin水平高于健康對照組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒血清leptin水平與韋氏兒童智力量表評分呈負(fù)相關(guān)(r=﹣0.533)，血清leptin高水平(OR=1.826)是小兒癲癇伴認(rèn)知損害的危險因素。這說明了癲癇發(fā)作患兒的血清leptin水平普遍高于健康人群，且leptin與認(rèn)知障礙具有關(guān)聯(lián)，癲癇患兒的血清leptin水平越高，患兒認(rèn)知損害越嚴(yán)重。研究探討血清瘦素脂聯(lián)素比值對患者認(rèn)知功能水平的影響，發(fā)現(xiàn)血清leptin與APN比值越高，即leptin高水平、APN低水平，腦出血患者的認(rèn)知功能越差[11]。分析病理機(jī)制，leptin與APN均由脂肪細(xì)胞合成分泌，共同調(diào)控機(jī)體代謝，leptin高水平、APN低水平通過糖基化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、神經(jīng)退行性病變等多途徑發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，引起大腦海馬物質(zhì)代謝紊亂，同時內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)也會引起腦組織缺血缺氧變性。

小兒癲癇發(fā)作時，大腦神經(jīng)元超同步化放電，有病理機(jī)制學(xué)說表示，癲癇繼發(fā)認(rèn)知損害與神經(jīng)系統(tǒng)組織氧化應(yīng)激有關(guān)[12]。當(dāng)神經(jīng)組織氧化系統(tǒng)紊亂，大量氧自由基釋放增加，損傷線粒體參與癲癇病理過程，增加癲癇易感性。8-OHdG是DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知損害癲癇組患兒的血清8-OHdG水平高于認(rèn)知正常癲癇組和健康對照組，且認(rèn)知正常癲癇組患兒的血清8-OHdG水平高于健康對照組。8-OHdG水平與韋氏兒童智力量表評分呈負(fù)相關(guān)(r=﹣0.428)，血清8-OhdG高水平(OR=2.849)是小兒癲癇認(rèn)知損害的危險因素。這說明了氧化應(yīng)激與癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能損害具有關(guān)聯(lián)，癲癇患兒的血清8-OHdG水平越高，患兒認(rèn)知損害越嚴(yán)重。有研究表示，癲癇發(fā)作后大腦膠質(zhì)細(xì)胞增生，谷氨酸、腦啡肽等神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的氧自由基損傷線粒體，造成神經(jīng)元損傷、髓鞘脫失等病理改變，對大腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[13]。綜上所述，血清APN、leptin及8-OHdG水平與小兒癲癇發(fā)作密切相關(guān)，也是導(dǎo)致認(rèn)知損害的重要影響因素。通過監(jiān)測血清APN、leptin及8-OHdG水平，深入揭示小兒癲癇伴認(rèn)知損害的病理機(jī)制，為小兒癲癇發(fā)作的臨床診治提供參考。