骨化三醇+二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病的效果及對ADP、LP水平的影響

陳雪輝，尹清風(fēng)，徐云，王迪，張清貴

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453100

2型糖尿病是糖尿病主要類型之一，其患病率呈逐年增加、日趨年輕化趨勢，預(yù)計(jì)占全球成年人的10%[1]。糖尿病腎病是糖尿病較為嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是糖尿病患者殘疾、死亡的重要原因。肥胖是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，與代謝性疾病關(guān)系密切。腹型肥胖是肥胖的主要類型，與糖尿病并發(fā)癥、透析患者病死率有密切關(guān)系[2]。因此，2型糖尿病早期腎病患者常伴有腹型肥胖，此時臨床治療時，不僅要延緩疾病進(jìn)展，也要控制體重變化。二甲雙胍是治療糖尿病的首選藥物，起到血糖控制、腎功能保護(hù)等作用。骨化三醇是維生素D3代謝的主要活性產(chǎn)物，其作用與維生素D相似，有保護(hù)腎功能的作用?，F(xiàn)本研究對腹型肥胖2型糖尿病早期腎病患者采用骨化三醇聯(lián)合二甲雙胍治療，旨為臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本次研究所納入病例經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。選取我院科室在2017年1月到2019年12月收治的150例腹型肥胖2型糖尿病早期腎病患者，按1:1分配原則分為兩組，對照組75例，男42例，女33例；年齡45～73歲，平均(56.34±6.39)歲；糖尿病病程3～16年，平均(8.61±1.64)年；體質(zhì)量指數(shù)28～36kg/m2，平均(32.98±1.04)kg/m2；觀察組75例，男45例，女30例；年齡45～72歲，平均(57.01±6.42)歲；糖尿病病程3～16年，平均(8.70±1.65)年；體質(zhì)量指數(shù)28～36kg/m2，平均(33.02±1.05)kg/m2；兩組患者基線資料有同質(zhì)性(P＞0.05)，可進(jìn)行比較。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中疾病標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[4]中早期糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)；③近1個月未服用其他影響血糖、體重以及腎功能的藥物；④患者對本研究知情，且簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型糖尿?。虎诮诜糜绊懪R床癥狀的藥物；③嚴(yán)重糖尿病腎病者；④伴高血壓、腦血管疾病以及心血管疾病者；⑤研究藥物過敏者。

1.3 方法兩組患者治療期間合理飲食、適宜運(yùn)動、規(guī)律作息，對照組口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 023371；規(guī)格：0.85g)，初始劑量每次口服0.5g，隨餐口服，每天2次；每周劑量增加0.5g，逐漸增加2g/d后，維持。觀察組口服骨化三醇聯(lián)合二甲雙胍治療，二甲雙胍同對照組，骨化三醇膠丸[R.P.Scherer GmbH &Co.KG(德國)；注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20 150011；規(guī)格：0.25μg/粒]，口服，每次1粒，每天1次。兩組患者連續(xù)服用6個月。

1.4 觀察指標(biāo)①對比患者脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、血清瘦素(leptin,LP)水平，即患者于治療前、治療6個月后采集空腹靜脈血5mL，放射免疫比濁法測定ADP、LP水平；②對比患者腎功能指標(biāo)，即測定患者尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)、尿白蛋白/尿肌酐(albumin/creatinine rate,ACR)、血β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)；③觀察患者用藥不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以()表示，采取t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率(%)表示，采取χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對比兩組患者ADP、LP水平治療前兩組ADP、LP水平比較(P＞0.05)，觀察組治療后ADP水平較治療前增加，LP水平較治療前降低，且較對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 對比兩組患者腎功能指標(biāo)治療前兩組患者UAER、ACR、β2-MG比較(P＞0.05)，兩組治療后UAER、ACR、β2-MG較治療前降低，且觀察組降低顯著(P＜0.05)，見表2。

2.3 藥物安全性評價觀察組有1例頭暈，1例食欲降低，發(fā)生率2.67%；對照組1例頭暈，1例食欲降低，2例惡心嘔吐，1例乏力，發(fā)生率6.67%；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.599，P=0.439)。

3 討論

近年來，我國的肥胖人數(shù)大幅度提升，其中以腹型肥胖為典型特征。腹型肥胖患者常伴有多種代謝異常，是糖尿病腎臟的發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險因素。其作用途徑可能是脂肪組織產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，或釋放各種細(xì)胞因子，不斷釋放各種炎性因子，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，損害腎臟功能[5]；或脂肪組織不斷分泌瘦素，促進(jìn)尿鈉排泄，或促進(jìn)交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致腎臟功能紊亂；此外肥胖會促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，合并多種代謝異常，進(jìn)而參與了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程[6]。臨床治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病時，在延緩病情進(jìn)展和改善患者腎功能的同時，也要控制體重變化。

二甲雙胍是治療2型糖尿病早期腎病的常用藥物，對單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，尤其是肥胖型2型糖尿病患者有顯著作用。該藥物通過作用于肝細(xì)胞膜上的G蛋白，抑制胰島素內(nèi)活性酶腺苷酸化酶，阻斷肝糖原異生，減少肝糖原的轉(zhuǎn)化，以此控制血糖，降低血糖水平，延緩腎臟功能損害。可單純二甲雙胍的應(yīng)用，對患者腎功能缺乏明顯作用，且對于肥胖作用較差。維生素D代謝與腎臟損害有一定相關(guān)性，骨化三醇是維生素D的代謝活性物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)腎臟鈣離子的代謝途徑，緩解腎臟組織的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而能緩解腎臟功能損害；同時骨化三醇可抑制腎細(xì)胞外基質(zhì)沉淀途徑，降低免疫細(xì)胞的增殖活性，進(jìn)而能保護(hù)患者腎臟功能[7]。本組研究中，觀察組治療后UAER、ACR、β2-MG表達(dá)低于對照組(P＜0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率2.67%，對照組發(fā)生率6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究指出骨化三醇聯(lián)合二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病，能夠延緩腎臟功能損害，改善患者腎功能指標(biāo)，且具有一定的藥物安全性，并未增加不良反應(yīng)。

表1 對比兩組患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表1 對比兩組患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表2 對比兩組患者腎功能指標(biāo)()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

表2 對比兩組患者腎功能指標(biāo)()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

ADP、LP是預(yù)測胰島素敏感性變化的主要預(yù)測因子，LP水平降低、ADP水平升高，與空腹血糖降低密切相關(guān)。LP水平處于正常值時，可通過下丘腦控制食欲，增加能量消耗，提高胰島素的敏感性。ADP水平降低，多表示患者極有可能出現(xiàn)代謝綜合征，如何提高ADP水平，被認(rèn)為是藥物治療2型糖尿病的標(biāo)靶。本組研究中，觀察組治療后ADP水平高于對照組，LP水平低于對照組(P＜0.05)。研究表明，骨化三醇聯(lián)合二甲雙胍可下調(diào)LP水平、上調(diào)ADP水平，以此控制食欲，增加能量消耗，對控制體重起到積極促進(jìn)意義?？赡苁枪腔加刑岣咭葝u素敏感性，促進(jìn)胰島素分泌的作用，以此提高ADP水平，降低LP水平。

綜上所述，骨化三醇聯(lián)合二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病有顯著效果，腎功能改善明顯，瘦素水平降低，脂聯(lián)素升高，無明顯不良反應(yīng)。